新研究揭示有絲分裂中隱藏的基因組結(jié)構(gòu)

在細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂之前，細(xì)胞必須先復(fù)制所有染色體，以確保每個(gè)子細(xì)胞都能獲得完整的一套遺傳物質(zhì)。

在細(xì)胞的生命周期中，基因組的三維結(jié)構(gòu)與功能緊密相連。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)界一直認(rèn)為，在分裂過(guò)程中，基因組會(huì)失去這些獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)。此外，科學(xué)家還認(rèn)為，當(dāng)分裂完成后，基因組會(huì)逐漸恢復(fù)成復(fù)雜的球狀三維結(jié)構(gòu)——這種結(jié)構(gòu)對(duì)于調(diào)控特定細(xì)胞中哪些基因被激活起著至關(guān)重要的作用。

然而，一項(xiàng)新的研究表明，這一傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)并不完全正確。

驚人的發(fā)現(xiàn)

過(guò)去20多年來(lái)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞核中，DNA會(huì)自組織成三維環(huán)結(jié)構(gòu)。雖然許多環(huán)結(jié)構(gòu)能夠讓相距數(shù)百萬(wàn)堿基對(duì)的基因與調(diào)控區(qū)域發(fā)生相互作用，但也有一些在細(xì)胞分裂過(guò)程中形成，用于壓縮和排列染色體。

這些三維環(huán)狀結(jié)構(gòu)主要是通過(guò)一種名為Hi-C技術(shù)繪制的。這種方法會(huì)利用酶，將基因組切割成許多小的片段，再將在細(xì)胞核內(nèi)的三維空間中彼此靠近的片段進(jìn)行生化連接。隨后，科學(xué)家就可以通過(guò)測(cè)序來(lái)識(shí)別相互作用的片段。

然而，Hi-C的分辨率仍不足以精確識(shí)別基因與調(diào)控元件（如增強(qiáng)子）之間的所有特定相互作用。增強(qiáng)子是DNA上的短序列，可以通過(guò)結(jié)合基因的啟動(dòng)子（轉(zhuǎn)錄的起始點(diǎn)）來(lái)幫助激活轉(zhuǎn)錄。

在一項(xiàng)于2023年發(fā)表的研究中，生物工程學(xué)教授Anders Hansen和他的團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一種分辨率比以往高出100到1000倍的新技術(shù)——區(qū)域俘獲微C（Region-Capture Micro-C, RC-MC）。這種方法使用不同的酶，將基因組切割成大小相似的小片段，并專注于較小的基因組區(qū)域，從而能夠?qū)δ繕?biāo)區(qū)域進(jìn)行超高分辨率的三維繪圖。

利用這一技術(shù)，研究人員首次識(shí)別出一種前所未見(jiàn)的基因組結(jié)構(gòu)，他們稱之為 “微區(qū)室（microcompartment）”——由一些高度相連的微型環(huán)組成，當(dāng)位于彼此附近的增強(qiáng)子和啟動(dòng)子靠近并結(jié)合時(shí)便會(huì)形成。

基因組三維結(jié)構(gòu)中存在的“微區(qū)室”（圖中黃色部分）。這些微區(qū)室由微小的環(huán)狀結(jié)構(gòu)形成，可能在基因調(diào)控中發(fā)揮作用。（圖/Ed Banigan, edited by MIT News）

在論文中，實(shí)驗(yàn)表明這些環(huán)的形成機(jī)制與其他基因組結(jié)構(gòu)不同，但不確定其具體形成過(guò)程。

意外的存在

為探究這一問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始分析細(xì)胞在有絲分裂過(guò)程中的結(jié)構(gòu)變化。科學(xué)家已經(jīng)知道，在有絲分裂過(guò)程中，染色體會(huì)高度壓縮，以便被復(fù)制、分配到兩個(gè)子細(xì)胞中。而那些較大的三維結(jié)構(gòu)會(huì)在此時(shí)完全消失。

研究人員原以為，他們發(fā)現(xiàn)的微區(qū)室也會(huì)在有絲分裂中消失。因此，他們追蹤了整個(gè)細(xì)胞分裂過(guò)程，希望了解這些微區(qū)室在分裂完成后是如何重新出現(xiàn)的。

然而，他們意外地觀察到，微區(qū)室在有絲分裂過(guò)程中仍然可見(jiàn)，甚至在分裂后期變得更加明顯。與此同時(shí)，研究人員也觀察到，那些較大的三維結(jié)構(gòu)確實(shí)會(huì)在分裂期間消失——與早先的觀察結(jié)果一致。

研究人員認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)或許可以解釋通常在有絲分裂末期觀察到的基因轉(zhuǎn)錄尖峰現(xiàn)象：自20世紀(jì)60年代起，人們普遍認(rèn)為轉(zhuǎn)錄在有絲分裂期間完全停止；然而，2016至2017年間的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷一次短暫的轉(zhuǎn)錄激增，隨后迅速被抑制，直至分裂結(jié)束。

新的研究發(fā)現(xiàn)，在有絲分裂過(guò)程中，微區(qū)室更常出現(xiàn)在這些出現(xiàn)“轉(zhuǎn)錄尖峰”的基因附近。他們還發(fā)現(xiàn)，這些環(huán)的形成似乎與染色體壓縮有關(guān)——壓縮使增強(qiáng)子與啟動(dòng)子靠得更近，從而粘連形成微區(qū)室。

一旦這些環(huán)形成，它們可能會(huì)偶然觸發(fā)基因轉(zhuǎn)錄，但很快又被細(xì)胞關(guān)閉。當(dāng)細(xì)胞完成分裂時(shí)，許多小環(huán)會(huì)減弱甚至消失。

從未消失的結(jié)構(gòu)

研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)有助于人們重新認(rèn)識(shí)有絲分裂，它將基因組的空間結(jié)構(gòu)與其調(diào)控基因開(kāi)關(guān)的功能聯(lián)系了起來(lái)。過(guò)去的觀點(diǎn)認(rèn)為，有絲分裂是“白紙一張”——沒(méi)有轉(zhuǎn)錄活動(dòng)，也沒(méi)有與基因活性相關(guān)的結(jié)構(gòu)。而新的結(jié)果表明，事實(shí)并非如此——一些三維結(jié)構(gòu)始終存在，從未真正消失。

目前，由于染色體壓縮也會(huì)受到細(xì)胞大小和形狀的影響，研究團(tuán)隊(duì)正在探索這些因素的變化是如何進(jìn)一步影響基因組結(jié)構(gòu)與基因調(diào)控的。

#參考來(lái)源：

https://news.mit.edu/2025/surprising-discovery-scientists-find-tiny-loops-genomes-dividing-cells-1017

https://www.nature.com/articles/s41594-025-01687-2

#圖片來(lái)源：

封面圖&首圖：Ed Banigan, edited by MIT News