驚天BD一換一

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昨天晚上，諾誠健華一則公告震醒了醫藥圈：Zenas將獲得奧布替尼在多發性硬化領域的全球開發和商業化權益，以及奧布替尼在非腫瘤的其他治療領域的開發與商業化權益。Zenas還獲得兩款臨床前分子（一款新型口服IL-17 AA/AF抑制劑和一款透腦性口服TYK2抑制劑）的相關權益。

而本次交易的金額也非常誘人：根據協議條款，Zenas將向諾誠健華支付達1億美元的首付款和近期里程碑付款，包括2026年達成的里程碑付款，以及向諾誠健華發行達700萬股Zenas普通股股票，包括2026年初達成里程碑向諾誠健華發行的股票，加上其他達成臨床開發、注冊和商業化里程碑的付款，總交易金額超過20億美元。

此外，諾誠健華有權就授權產品的年度凈銷售額收取最高達高百分之十幾的分級特許權使用費。

此次BD的看點除了金額較大，且拿到了股權之外，Zenas這個企業本身也很重要，它會不會是一個好的管線持有者，能不能將奧布替尼的自免適應癥充分去開發，這些都是本次BD交易的看點所在。

值得注意的是，昨晚Zenas和今日諾誠健華股價冰火兩重天的表現也代表了兩邊資金對這個Deal不同的看法，演繹出這個交易“救活”了Zenas，而諾誠健華則“賣虧”了的感覺；誠然，這次的交易對兩家公司都是好事，只不過市場傳聞讓諾誠健華股價過早開始兌現，從而讓市場對公司的出海有著過高的預期。

01

BTK與自免

BTK抑制劑用于自免疾病，諾誠健華并不是第一家。

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是TEC酪氨酸激酶家族的成員，在許多造血細胞類型中表達，包括B細胞、肥大細胞、中性粒細胞等。BTK在免疫反應中起主要作用，是B細胞受體(BCR)和Fc受體信號傳導的關鍵介質。BCR信號傳導也參與B細胞活化，并導致趨化性、分化和運輸。而大多數自免疾病確實與B細胞過分活化有關，因此BTK治療自免，潛在可能性是完全有的。

但是問題是安全性。BTK是酪氨酸激酶TEC家族的成員，該家族包括TEC、ITK、BMX 和TXK，它們共享一個保守的SH3-SH2激酶結構域，這使得在設計小分子化學抑制劑時難以實現特異性。伊布替尼是第一個獲批的BTK抑制劑，被發現對TEC家族和其他酪氨酸激酶具有廣泛的抑制活性。雖然它已被批準用于治療B細胞相關惡性腫瘤，但其脫靶安全性問題阻礙了其在自身免疫和炎癥性疾病適應癥中的普遍發展。

因此，第二代的BTK抑制劑都在想辦法增強特異性，減少脫靶效應，這樣可以減少出血、心房顫動和高血壓這些常見的不良反應。

類風濕性關節炎 (RA) 是第二代BTK抑制劑最有針對性的適應癥，十余種臨床階段的BTK抑制劑中已有9種進行了臨床試驗，結果好壞參半。其中5種候選藥物已報告臨床結果，其中4種（BMS-986142、branebrutinib、polsetinib 和spebrutinib）未能顯示出對RA的顯著改善，只有羅氏的fenebrutinib報告了積極的改善。

系統性紅斑狼瘡是BTK抑制劑的第二大治療適應癥，已有4種候選藥物（branebrutinib、eslubrutinib、evobrutinib和fenebrutinib）進入臨床試驗。在已報告結果的兩種BTK抑制劑（evobrutinib 和 fenebrutinib）中，未報告對疾病有明顯的療效。

多發性硬化也是BTK抑制劑的主攻方向之一，截至2024年，共有六款BTK抑制劑開展了治療多發性硬化的臨床，早期臨床試驗表明，口服BTK抑制劑后可在腦脊液（CSF）中檢測到。目前仍需確定腦脊液濃度在多大程度上反映了BTK在中樞神經系統中的組織占有率以及對臨床療效的預測。在I期試驗中，tolebrutinib,表現出劑量依賴性的外周BTK血液占有率，并進入腦脊液。在tolebrutinib,的IIb期試驗中，腦內新發釓增強病變（釓為一種造影劑）呈劑量依賴性減少，表明BTK抑制在調節中樞神經系統炎癥活動方面具有潛在療效。

而奧布替尼也在臨床II期中展現出了不錯的療效，在雙盲II期臨床試驗中，符合條件的158例復發緩解型多發性硬化受試者按1:1:1:1的比例被隨機分配到四個治療組：安慰劑組、每天一次50毫克奧布替尼劑量組、每天一次80毫克奧布替尼劑量組和每天兩次50毫克奧布替尼劑量組。安慰劑組受試者在第13周時由安慰劑轉為每天一次50 毫克奧布替尼。主要終點是第12周時的釓增強（Gd+）T1磁共振成像（MRI）腦部累計新發病灶的數量（基于第4、8和12周的Gd+T1新發病灶）與安慰劑組的比較。

最后療效上，在第12周時，服用奧布替尼的所有三個劑量組與安慰劑組相比，Gd+T1腦部累計新發病灶和T2 腦部累計新發/擴大病灶的數量均顯著減少（p<0.05），并且每天一次80毫克劑量組和每天兩次50 毫克劑量組在在24周時與安慰劑組相比，上述病灶的累計數量也顯著減少（p<0.05）。每天一次80毫克劑量組的Gd+T1腦部累計新發病灶的數量在第12周時與安慰劑組相比減少了90.4%，在第24周時減少了92.3%。每個奧布替尼劑量組在最早的評估時間點第4周時即達到對新發病灶的控制，并且療效持續至第24周。

從療效數據上看，奧布替尼在治療多發性硬化上確實有著不錯的潛力，值得期待。安全性上，在安全性方面，研究人員記錄到所有3個奧布替尼組的治療中出現的不良事件發生率相似，略高于第12周安慰劑組的發生率。總體而言，在被認為最有效的80毫克每日一次組未記錄到嚴重的TEAE。值得注意的是，與安慰劑組相比，該組的肝臟相關不良事件發生率最低。不過也有一個小插曲值得注意：奧布替尼因為肝損傷，曾經被FDA叫停過臨床。

02

買方背景

拆解了這么多關于療效的數據，其實也就是想告訴大家奧布替尼確實在多發性硬化這個典型的自免適應癥上是值得期待的，并且有潛力去開發別的自免適應癥，但是，就看國外買家是一個什么樣的biotech，能不能將奧布替尼臨床成功推進下去，并且商業化了。

Zenas此前擁有的一條管線叫Obexelimab，是一款靶向CD19和FcγRIIb的雙抗，該藥物其實還是開了較多適應癥的，如圖所示，該藥物目前IgG4相關疾病和溶血性貧血適應癥都已經進入到了三期臨床階段，當然，這都是小適應癥。大適應癥還是要看多發性硬化和系統性紅斑狼瘡。

但是從公布的論文記錄來看，該藥在治療SLE的II期臨床上確實沒取得好的結果，50 名接受obexelimab治療的患者中有21名(42.0%) 出現LOI，而接受安慰劑治療的42 名患者中有12名(28.6%) ( P = 0.183)，試驗未達到主要臨床終點。

很重要的一點，我們可以推測到一件事情：Zenas自己其實并不太看好obexelimab之后的發展，它的做法是迅速尋求把該管線能產生的遠期現金流賣掉，以此換取資金來從價值洼地的我國找更加具有潛力的管線。這件事就發生在2025年9月2日，Royalty Pharma將提供高達 3 億美元的資金，以換取obexelimab銷售的特許權使用費。Royalty相信大家并不陌生，此前鬧得沸沸揚揚的百濟神州賣十幾條管線的遠期現金流給Royalty的事情還歷歷在目。

于是，Zenas拿著這筆錢來到了我國，和諾誠健華做成了這筆交易，那么我們是否可以推測，Zenas對奧布替尼的看好超過了對它自家雙抗的看好？或許這個推斷是較為合理的。

最后，發行股票之后，諾誠健華也成為了Zenas的前兩大股東之一，對Zenas未來的發展可以起到重要影響。

結語：本次交易，我們除了要認識到接下來的十年里，二代BTK抑制劑可能會成為治療自免的小分子中堅力量之外，還要看到Zenas這個biotech，它是賣掉了自家管線的遠期現金流來買奧布替尼的，至少能說明對奧布替尼的強烈看好。剩下的，只能是期待奧布替尼是否真的能在海外洶涌的自免市場開花結果了。

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