《自然》：缺了它或會導(dǎo)致癌癥！兩大關(guān)鍵生命過程都需要這個蛋白

在身體的眾多細胞中，每天都在上演著生命最基本的活動：DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄。這兩大過程就像是細胞工廠中的兩條生產(chǎn)線，一條負責(zé)復(fù)制遺傳信息，另一條負責(zé)讀取遺傳指令并制造蛋白質(zhì)。然而，當(dāng)這兩條生產(chǎn)線在同一個DNA模板上同時運行時，就難免會發(fā)生“交通事故”，也就是轉(zhuǎn)錄-復(fù)制沖突。

這類沖突如果處理不當(dāng)，會導(dǎo)致DNA損傷，進而引發(fā)基因組不穩(wěn)定甚至癌癥。但此前科學(xué)界尚不清楚，細胞是如何避免轉(zhuǎn)錄-復(fù)制沖突發(fā)生的。本周，一項發(fā)表在《自然》雜志上的研究揭示，一個名為KCTD10的蛋白質(zhì)在解決這類沖突的過程中扮演了關(guān)鍵角色。它就像是細胞內(nèi)的“交通警察”，專門負責(zé)指揮復(fù)制機器安全通過轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)域。

根據(jù)梅奧診所（Mayo Clinic）研究團隊的分析結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)KCTD10是一個具有雙重身份的蛋白質(zhì)。它一方面能與復(fù)制復(fù)合體中的PCNA蛋白結(jié)合，另一方面也能與轉(zhuǎn)錄機器中的RNA聚合酶II相互作用。這種“雙面結(jié)合”的能力，使得KCTD10能夠感知到復(fù)制與轉(zhuǎn)錄是否在同一區(qū)域、同一方向上發(fā)生沖突。

更巧妙的是，KCTD10還能在感知到?jīng)_突后，通過自我組裝形成更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，進而招募另一個名為CUL3的蛋白。CUL3是一種泛素連接酶，它的任務(wù)是給特定蛋白質(zhì)貼上標(biāo)簽，引導(dǎo)它們被降解。

圖片來源：123RF

在實際工作流程中，KCTD10-CUL3復(fù)合物可以促進轉(zhuǎn)錄延伸因子TCEA2的泛素化與移除。原本TCEA2能夠激活RNA聚合酶的功能，幫助轉(zhuǎn)錄過程順利完成。但如果它與復(fù)制相關(guān)的復(fù)合體相遇，則可能導(dǎo)致兩者同時卡住，導(dǎo)致復(fù)制與轉(zhuǎn)錄失敗甚至DNA鏈斷裂。

KCTD10的作用就是在沖突發(fā)生時，迅速標(biāo)記TCEA2并將其移除，同時使RNA聚合酶變得更容易被移開。這樣一來，復(fù)制復(fù)合體就能順利通過，避免發(fā)生碰撞和DNA損傷。

在細胞實驗中，研究者嘗試敲除了KCTD10，結(jié)果這些細胞產(chǎn)生了眾多異常現(xiàn)象。例如，轉(zhuǎn)錄活性異常升高；DNA復(fù)制速度變慢；轉(zhuǎn)錄-復(fù)制沖突顯著增加；DNA損傷標(biāo)志物（如γH2AX）上升。這些現(xiàn)象說明，KCTD10在維持基因組穩(wěn)定性中具有不可替代的作用。

圖片來源：123RF

這項研究不僅揭示了細胞如何協(xié)調(diào)兩大核心生命過程，也為理解某些疾病的發(fā)生提供了新視角。例如，KCTD10缺失會導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定和突變，從而引發(fā)腫瘤。另外也有其他研究表明，發(fā)育遲緩與KCTD10缺失有關(guān)。因此，KCTD10及其通路可能成為未來抗癌藥物的新靶點。

新研究最后也提供了一條線索，作者發(fā)現(xiàn)KCTD10缺失的細胞對ATM和CHK2抑制劑特別敏感。這提示在某些腫瘤中，針對這一通路的聯(lián)合治療策略可能具有潛力。

參考資料：

[1] Kloeber, J.A., Chen, B., Sun, G. et al. KCTD10 is a sensor for co-directional transcription–replication conflicts. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09585-9

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