預(yù)期差拉滿，重磅ADC格局大變天

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ADC蛋糕瓜分的競爭遠(yuǎn)未結(jié)束，第一三共的DS-8201療效從當(dāng)時(shí)的遙不可及，到如今眾多國產(chǎn)ADC的拍馬趕上，不同的熱門靶點(diǎn)新一代ADC，仍有不少的預(yù)期差和潛力可挖。

不同靶點(diǎn)ADC的競爭格局，也在悄然改變。

Her2，Trop2都是現(xiàn)在ADC中炙手可熱的靶點(diǎn)，其中確實(shí)做出了DS-8201這樣的爆款藥物。但值得提出的是，筆者認(rèn)為有一個(gè)話題是值得討論的，那就是這些主流靶點(diǎn)而言，還有哪些適應(yīng)癥是值得關(guān)注的，這些適應(yīng)癥的市場又如何。

這或許會是Trop2、Her2、Her3、B7H3等這些主要熱門靶點(diǎn)的巨大預(yù)期差所在。

01

Her2靶點(diǎn)

如圖所示為一些癌種之中her2靶點(diǎn)表達(dá)陽性或者h(yuǎn)er2低表達(dá)的占比。

乳腺癌我們都知道，但是T-DM1獲批乳腺癌確實(shí)在某種程度上大大局限了我們的思維，讓我們找到了最合適的拓展適應(yīng)癥道路的同時(shí)把路走窄了，而沒有去走其它的路。它僅僅用在了her2陽性表達(dá)的乳腺癌患者身上，但是her2能走出來的想象力遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這個(gè)。

后來DS-8201管線拓展過程中相關(guān)情況才略有改善。2022年8月，DS-8201獲批用于治療her2低表達(dá)型的乳腺癌（HER2低表達(dá)定義為免疫組化[IHC]分析評分為1+，或IHC評分為2+且原位雜交結(jié)果為陰性）。在三期臨床中，治療組和對照組的PFS分別為10.1個(gè)月和5.4個(gè)月，PFS達(dá)到了0.51，而OS分別為23.9個(gè)月和17.5個(gè)月，PFS達(dá)到了0.64。

2022年8月，DS-8201根據(jù)II期臨床研究加速獲批治療her2突變的NSCLC。根據(jù)91例患者的II期臨床試驗(yàn)，cORR達(dá)到了55%，mPFS達(dá)到了8.2個(gè)月，而mOS達(dá)到了17.8個(gè)月。這次對NSCLC的驚艷的療效算是把her2這個(gè)靶點(diǎn)推上了新的高度，因?yàn)橹癶er2靶點(diǎn)的藥物在肺癌領(lǐng)域表現(xiàn)不算很好。舉個(gè)例子，在曲妥珠單抗聯(lián)用帕妥珠單抗的籃子試驗(yàn)中，NSCLC亞組方面，16名患者僅兩名達(dá)到PR，ORR率僅為12.5%。

（圖源：Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase IIa Multiple Basket Study）

然后是胃癌，胃癌同樣在單抗聯(lián)用時(shí)代沒有做出顯著的療效，這個(gè)可以參考三期臨床JACOB，治療組為曲妥珠＋帕妥珠＋化療，安慰劑組為曲妥珠＋化療，最后OS上，治療組和對照組分別是17.5個(gè)月和14.2個(gè)月，HR值為0.84，p=0.057，沒有看到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。但DS-8201在her2陽性的胃癌患者中表現(xiàn)出了強(qiáng)勁的療效：II期臨床中，DS-8201對比化療組，ORR分別為51%和14%，差距十分顯著；OS也做出了非常不錯的差異化：mOS分別為12.5個(gè)月和8.4個(gè)月，HR達(dá)到了0.59。

DS-8201在結(jié)直腸癌中同樣表現(xiàn)出了不錯的療效，在II期臨床中，her2陽性患者的隊(duì)列中45.3%的患者獲得了ORR的效果。比之前曲妥珠聯(lián)用帕妥珠的籃子試驗(yàn)中ORR的數(shù)據(jù)要稍好些。

除此之外，也有藥企在探索HER2靶點(diǎn)的其它適應(yīng)癥，例如子宮內(nèi)膜癌（EC）。結(jié)果也非常驚艷：17名可評估療效的患者當(dāng)中，10名患者達(dá)到了PR，ORR高達(dá)58.8%。

卵巢癌的話，比較值得一提的是康寧杰瑞的JSKN003（her2雙表位ADC），在鉑類耐藥卵巢癌的治療中，患者基線上，65.2%接受過≥3線系統(tǒng)治療，并且her2表達(dá)上39.1%為陽性，這個(gè)基線應(yīng)該是比較差的。但最后ORR達(dá)到了64.4%，mPFS達(dá)到了7.4個(gè)月，其目前已經(jīng)獲得了CDE的突破性療法認(rèn)定。。除此之外，恒瑞以及信達(dá)的her2 ADC也開了卵巢癌的三期臨床。

her2 ADC的情況大致如此，很多在十幾年前單抗時(shí)代沒有完成的夢想：將her2靶點(diǎn)的藥物拓展到更多的癌種之上，馬上要在這個(gè)十年實(shí)現(xiàn)！

02

Trop2 ADC

trop2 ADC大家應(yīng)該是從trodelvy開始了解的。它的比較典型的兩個(gè)適應(yīng)癥是三陰性乳腺癌以及HR＋，HER2-乳腺癌。但大家可能還沒看到，trodelvy還拓展適應(yīng)癥到了尿路上皮癌頭上。2021年FDA加速批準(zhǔn)了該適應(yīng)癥，然而不幸的是，該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)在2024年被撤回了，雖然和化療相比在ORR上具有比較顯著的差異性（23% VS 14%），但是在mPFS和mOS上都沒有顯著差異性。mPFS分別為4.2個(gè)月和3.6個(gè)月，HR達(dá)到了0.86，mOS分別為10.3個(gè)月和9個(gè)月，HR同樣為0.86。

那么是trodelvy不想拓展NSCLC這一主流適應(yīng)癥嗎？也不是，臨床是做了，但結(jié)果不如人意。具體可以參考EVOKE-01三期臨床：trodelvy連多西他賽都沒做出顯著結(jié)果，mOS的數(shù)據(jù)分別為11.1個(gè)月和9.8個(gè)月，HR為0.84；mPFS的數(shù)據(jù)分別為4.1個(gè)月和3.9個(gè)月，HR為0.92。

直到后來，dato-dxd和SKB264兩款藥物為這個(gè)肺癌適應(yīng)癥打開了空間。當(dāng)然，最后dato-dxd的三期臨床——TROPION-Lung01 的結(jié)果大家也都看到了，50%以上患者此前接受了一線治療，36%患者此前接受了二線治療，其實(shí)這個(gè)患者基線還算好。但之后，雖然在mPFS上做出了一些優(yōu)勢，HR達(dá)到了0.75（4.4個(gè)月VS 3.7個(gè)月），并且在非鱗狀非小細(xì)胞肺癌當(dāng)中明顯療效更好，mPFS的HR達(dá)到了0.63（但mPFS確實(shí)太短了，在非鱗癌亞組中才5.5個(gè)月）。但是dato-dxd確實(shí)在鱗狀非小細(xì)胞肺癌中太拉胯了，mPFS的HR達(dá)到了1.41。最后的OS上，總的OS的HR為0.94，而非鱗狀亞組的OS的HR為0.84，鱗狀亞組OS的HR同樣＞1。但就是這樣的數(shù)據(jù)，還是在今年6月份被FDA加速批準(zhǔn)了，主要用于EGFR突變患者的后線治療。

但問題來了，如果是國內(nèi)，這方面的后線治療為啥不選SKB264?它的二期臨床患者基線和dato-dxd相似：也是50%的患者一線治療失敗。但它的mPFS要長的多：在EGFR突變的患者當(dāng)中，其mPFS達(dá)到了11.5個(gè)月，而dato-dxd在有基因突變亞組中的mPFS也僅僅為5.7個(gè)月。但是SKB264在EGFR野生型患者的表現(xiàn)中同樣不容樂觀，無論是鱗癌還是非鱗癌，mPFS都沒有超過6個(gè)月，這也是事實(shí)。

除此之外，我們可以看到SKB264在適應(yīng)癥拓展上充足的信心：光是全球三期臨床就開了十多個(gè)。但仔細(xì)去看，可以看到主要適應(yīng)癥還是在乳腺癌，肺癌，胃癌，子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌上，有很大程度上適應(yīng)癥和her2是重復(fù)的。除此之外其中有一個(gè)臨床非常有挑戰(zhàn)性：治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌，鱗狀NSCLC可以說是trop2 ADC的逆鱗，之前沒有trop2 ADC成功過，包括SKB264自己在EGFR野生型的鱗癌數(shù)據(jù)上也不是很好：ORR為30%，mPFS為5.1個(gè)月。

NSCLC中，鱗癌占比達(dá)到了30%-40%，SKB264是否能在該三期臨床上做出結(jié)果，是非常具有預(yù)期差的點(diǎn)。

（圖源：醫(yī)藥筆記）

03

其它靶點(diǎn)

其它靶點(diǎn)上的預(yù)期差同樣值得關(guān)注。

首當(dāng)其沖的是her3靶點(diǎn)，它的預(yù)期差在于first in class——her3-dxd上，眾所周知，它的上市申請被撤回了，但是確實(shí)從早期臨床的患者基線上來看，勝率不大：其臨床I期試驗(yàn)中，入組的是沒有EGFR突變且早前接受過多種療法的患者（既往全身治療的中位數(shù)為3次），這樣的患者基線很差是事實(shí)。

最后療效上，根據(jù)I期臨床，mPFS為6.4個(gè)月，mOS為15.8個(gè)月，其實(shí)是展現(xiàn)出了不錯的拖尾效應(yīng)的。

當(dāng)然，最后三期臨床——HERTHENA-Lung02失敗了：her3-dxd在PFS上做出了一些顯著的差異性，但同樣mPFS太短了，治療組的mPFS才5.5個(gè)月，最后HR為0.77。最后OS也沒做出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是HERTHENA-Lung02有它的頭鐵之處：這個(gè)適應(yīng)癥是專門針對三代TKI耐藥的臨床。入組的全是三代TKI耐藥的患者，很難做出結(jié)果來是事實(shí)。

但是之后如果臨床稍微開的松一些，做出結(jié)果來并不是不可能。這點(diǎn)映恩已經(jīng)看到了不錯的進(jìn)展——FDA給到了映恩的her3 ADC——DB-1310快速通道資格，在三代EGFR耐藥的NSCLC適應(yīng)癥上，這也是現(xiàn)在非常值得賭的預(yù)期差所在：映恩生物這條管線到底能不能給估值，在此一搏！除此之外，該藥物也在探索與奧希替尼聯(lián)用的I/II期臨床。

筆者認(rèn)為，或許可以不用這么早談放棄HER3這個(gè)靶點(diǎn)。

除了這個(gè)靶點(diǎn)之外，還有比較主流的靶點(diǎn)是B7-H3和nectin-4，B7-H3這個(gè)靶點(diǎn)目前確定性比較強(qiáng)的就是SCLC了，但除了SCLC，它還可以在其它靶點(diǎn)上發(fā)光發(fā)熱，例如它在mCRPC上做出了不錯的療效，在三線以上治療中，聯(lián)用PD-1單抗ORR達(dá)到了42%。除此之外，從宜聯(lián)的YL201臨床Ib期試驗(yàn)來看，鼻咽癌的ORR也還不錯，在40%以上，有推進(jìn)臨床的潛力。

nectin-4上，邁威生物的nectin-4 ADC讓我們看到了這個(gè)靶點(diǎn)在尿路上皮癌之外的可能性：臨床I期試驗(yàn)中，20例療效可評估局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者的ORR為50%。

結(jié)語：現(xiàn)如今階段，biotech的很多管線適應(yīng)癥能不能給估值其實(shí)就在一念之間，這種時(shí)候就需要我們?nèi)ド钊氚l(fā)掘同靶點(diǎn)其它管線的潛力，甚至是失敗的教訓(xùn)，我們才能判斷一條管線在一個(gè)適應(yīng)癥上能不能敲入估值，幫助我們更好去做決策。

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