撼動363的大藥，二哥太超前了

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聚焦高成長公司，15萬+投資菁英共同關注

自從信達生物的 PD-1/IL-2雙特異性融合蛋白 IBI-363驗證了初步成藥性后，市場對于 激活免疫細胞及增強自身的免疫力抗腫瘤的藥物開發方向熱度急劇升溫。

除了IL-2之外，IL-12、IL-15也進入市場視野，三者均能夠顯著激活和促進NK細胞（自然殺傷細胞）和細胞毒性T細胞（CD8? T細胞）的增殖與功能，而這些細胞正好是殺傷腫瘤的主力軍。

本文重點關注IL-12，和IL-2一樣，未經修飾的 IL-12具有嚴重的全身毒性，目前看下來通過遮蔽技術修飾的 IL-12、與PD-1靶點聯合組成雙特異性融合蛋白或改為瘤內注射的溶瘤病毒能夠解決其安全性問題，促使其有望成為強效的 癌癥免疫治療劑理想靶點。

9月9日， Xilio Therapeutics公布了旗下腫瘤激活型IL-12管線XTX301的積極結果（針對晚期實體瘤患者1/2期研究），在2例晚期實體腫瘤患者出現PR（一次已確認，一次未確認），而在劑量水平高達RP2D時患者耐受性良好，大多數治療相關不良事件為1級或2級。

另外， 今年5月Imunon的IL-12基因療法IMNN-001也在一項針對晚期卵巢癌患者二期研究中取得積極結果，該療法通過獨有的遞送平臺將帶有IL-12的DNA質粒遞送至腹膜腔，從而在目標部位局部表達IL-12，激活T細胞和NK細胞，達到殺傷腫瘤的效果；在該研究中，接受IMNN-001聯合治療組的患者相比對照組mFS增加了11.7個月、mOS增加了13個月。

IL-12的成藥潛力，逐步顯現。

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IL-12靶點的功能性

IL-12（白細胞介素-12）是一種由抗原提呈細胞（如樹突狀細胞、巨噬細胞）分泌的異二聚體細胞因子，其由p35和p40兩個亞基組成，能夠促進Th1細胞的分化，增強細胞免疫應答，特別是在抗病毒和抗腫瘤免疫中發揮重要作用，尤其在促進Th1型免疫應答和抗腫瘤免疫中至關重要。

（IL-12家族）

IL-12的核心功能主要有幾個：1）促進Th1細胞分化 - 通過STAT4信號通路，驅動初始CD4+T細胞向Th1方向分化，抑制Th2/Th17路徑；2）增強細胞毒性 - 激活NK細胞和CD8+T細胞，提升其殺傷能力，促進干擾素-γ（IFN-γ）分泌；3）抗腫瘤免疫 - 激活Th1和CTL（細胞毒性T淋巴細胞），在多種腫瘤模型中表現出強效抗腫瘤活性；4）抗感染免疫 - 在抗胞內病原體中起關鍵作用；

在抗腫瘤領域，IL-12擁有強大的免疫激活能力，強力促進T細胞和NK細胞的增殖與活化，并刺激它們產生IFN-γ（可激活巨噬細胞，增強吞噬和殺傷能力），能通過多級聯動重塑腫瘤微環境（TME）。另外，盡管IL-12誘導的IFN-γ可能會上調腫瘤細胞表面的PD-L1表達，但聯合使用PD-1/L1抑制劑和開發雙特異性抗體/融合蛋白有望實現協同增強抗腫瘤效果。

基于IL-12強大的免疫激活能力，研發者也探索不同的路徑在發揮其抗腫瘤功能的同時盡最大限度規避其全身毒性問題：

1）通過前藥技術（遮蔽技術）避免在血液循環中觸發毒副作用，直到在腫瘤微環境釋放活性IL-12，激活Th1免疫應答；

2）與PD-(L)1靶點組合形成雙抗或融合蛋白，減弱IL-12活性，利用PD-(L)1靶點精準導向腫瘤細胞的同時降低IL-12的毒性；

3）基因療法，通過不同的遞送系統（LNP、病毒或外泌體等）遞送IL-12編碼基因，在目標細胞內翻譯為活性IL-12蛋白，從而實現殺傷腫瘤并避免傳統的IL-12分子在血液循環中的毒性問題；

02

海外的一些領先開發者

關于IL-12新型療法的開發，海外的Biotech是領先的，同時也給了國內開發者不同的思路。

先說前面提到Imunon公司的IL-12基因療法IMNN-001，其由專有的TheraPlas平臺技術開發的IL-12 DNA質粒載體，包裹在納米顆粒遞送系統中，能夠在細胞轉染后持續、局部分泌IL-12蛋白。

基于目標適應癥卵巢癌的特征，公司在給藥層面是有“巧思”的，它并不是使用傳統的靜脈注射，而是采用的腹腔內給藥。卵巢癌的腫瘤微環境主要集中在腹腔，局部精準注射有助于最大化免疫激活效率，同時避免全身毒性。

為此，公司特別設計了“PEG（聚乙二醇）-PEI（聚乙烯亞胺）-Chol（膽固醇）”腹腔內給藥系統，PEG作用是改善體內穩定性（實現每周一次給藥），PEI能夠通過將DNA壓縮成納米顆粒并幫助DNA逃避內吞體的降解，膽固醇則是有助于細胞膜攝取。

分子結構和給藥方式的雙重設計，也促使IMNN-001在二期研究取得成功。

同樣前面提到的Xilio Therapeutics，其代表性管線XTX301是一種IL-12融合蛋白，設計同樣具備自己的特色。

XTX301由IL-12異源二聚體、N端掩蔽多肽、蛋白酶敏感接頭和半衰期延長結構域組成，在非活性狀態下該分子靜脈給藥血漿半衰期可達14個小時，這時N端掩蔽多肽發揮作用利用空間位阻阻斷IL-12在血液循環中與受體的結合；進入腫瘤微環境（TME）后，TME中失調活性的基質金屬蛋白酶（MMP）切割蛋白酶敏感接頭，并且遮蔽多肽和半衰期延長結構域一起脫落，活性IL-12半衰期縮短至<2 h，從而兼顧系統安全性與局部藥效。

Xilio獨特的設計，在XTX301的前瞻性少量數據得到一定驗證，包括觀察到2例患者PR，以及RP2D劑量大多數患者不良反應為1級或2級，耐受性良好。公司另一款核心管線，Vilastobart（CTLA-4前藥）也在冷腫瘤轉移性MSS結直腸癌觀察到了不俗的響應率。

海外的這些Biotech先行者雖然為后來者打了個樣，可Imunon、Xilio兩家公司的市值仍然屬于“微盤股”的范疇，證明市場或許認為這些公司技術成熟度不足或者存在取巧嫌疑，又或者希望看到更多大樣本量的數據。

03

國內也在沖刺

皮球又踢回到國內，有哪些Biotech在IL-12靶點上做出了一些創新？

關注度最高的莫過于信達生物的anti-PD1/IL12融合蛋白IBI-3026，其在今年8月初獲得了CDE的臨床批件。

信達生物的IBI-3026同樣有巧思，其一部分采用了雙價的高親和力PD-1，另一部分采用了效力減弱的IL-12變體（突變降低活性）。這樣獨特的設計好處在于，臨床前數據顯示：IBI-3026被弱化到在沒有PD1分子幫助的情況下基本不結合IL-12受體，保證全身給藥的安全性；同時，IBI3026可以有效地富集到PD-1+T細胞中，在TME中IL-12可以借助PD-1順勢激活T細胞，以在腫瘤微環境中實現最大化的IL-12激活。

IBI-3026后續的人體臨床數據值得關注，其潛力或許不弱與IBI-363。

溶瘤病毒Biotech亦諾微的思路也非常清奇，MVR-T3011是亦諾微在1型單純皰疹病毒（HSV-1） 的基礎上進行基因改造而成的溶瘤病毒，特殊的工程化改造確保了病毒能選擇性地在腫瘤細胞內大量復制，最終導致腫瘤細胞裂解死亡。

另外，MVR-T3011的基因組中分別整合了整合了IL-12的基因、抗PD-1單鏈抗體（scFv） 的基因，這意味著病毒能在腫瘤局部感染細胞，MVR-T3011在細胞內成為一個“原位工程”，一方面發揮IL-12功能促進T細胞和NK細胞的增殖與活化，另一方面直接生產PD-1抗體并分泌到腫瘤微環境中。

值得注意的是，MVR-T3011不受傳統溶瘤病毒“瘤內注射”的限制，其也可以靜脈給藥，治療那些瘤內注射無法觸及的轉移病灶。MVR-T3011在國內20名三線頭頸癌患者（治療含鉑化療及PD-1均無效）的早期療效探索數據顯示：患者整體CR率為20%，DCR控制率為65% 。

信達生物、亦諾微之外，國內還有更多研發參與者在在IL-12藥物改造領域各出奇招，比如嘉晨西海LNP封裝的自復制RNA（srRNA）藥物，再比如奧賽康的遮蔽技術目前應用在各類細胞因子靶點身上（奧賽康曾將細胞因子改造平臺的部分專利授權給Xilio）。

結語：信達生物IBI-363的初步驗證，向市場打開了一條思路，便是利用細胞因子靶點激活和促進人體自身免疫系統抗腫瘤的策略是能夠達到高效低毒效果的，而繼IL-2之后，或許同樣強效激活的免疫系統的IL-12，也能出現一款大藥。

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