從宣判“死刑”到有望治愈，這位諾獎(jiǎng)得主用一生改寫白血病患者命運(yùn)

編者按：20世紀(jì)中葉，科學(xué)界對(duì)白血病幾乎沒有有效的控制策略。由于當(dāng)時(shí)的治療手段非常有限，患者在診斷后不久便不幸去世，白血病的診斷往往代表著“死刑”。從20世紀(jì)的同種異體骨髓移植手術(shù)到本世紀(jì)不斷涌現(xiàn)的靶向療法，科學(xué)界的持續(xù)探索為白血病患者打開了通往治愈的大門。長期以來，藥明康德也在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力多款白血病新療法問世，造福全球患者。值此世界白血病日，本文將回顧由科學(xué)鋪設(shè)的白血病治療之路。

“骨髓移植之父”的拯救之路

白血病由骨髓產(chǎn)生過多異常白細(xì)胞而引發(fā)，并且會(huì)抑制正常細(xì)胞的發(fā)育，導(dǎo)致紅細(xì)胞無法將氧氣輸送到全身。那時(shí)，科學(xué)界曾出現(xiàn)了一些較為“超前”的想法：用骨髓移植來幫助產(chǎn)生全新的健康血細(xì)胞。不過在當(dāng)時(shí)，動(dòng)物模型的表現(xiàn)普遍不太理想，接受移植的受體會(huì)排斥移植的骨髓，并且這些骨髓難以長時(shí)間存活進(jìn)而發(fā)揮治療效果。一些聲音認(rèn)為，這條路注定走不通，相關(guān)研究也一度進(jìn)展緩慢。

20世紀(jì)30年代，在美國得克薩斯大學(xué)讀書的Donnall Thomas正在為生活費(fèi)所奔波。為了能維持學(xué)業(yè)和日常開銷，Donnall做了許多兼職工作，包括在宿舍的前臺(tái)進(jìn)行接待。此時(shí)的他還不知道自己將在未來改變白血病治療領(lǐng)域格局，更不用說“骨髓移植之父”的稱號(hào)以及諾貝爾獎(jiǎng)。

▲Donnall Thomas因“在器官或細(xì)胞移植方面治療疾病作出的貢獻(xiàn)”獲得了1990年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（圖片來源：參考資料[1]，Nobel Foundation archive）

在后來的自傳中，他特別提到了與妻子相遇的那個(gè)日子——那天，得克薩斯州罕見地下了雪。Donnall在剛準(zhǔn)備進(jìn)入宿舍時(shí)，被一個(gè)雪球砸中了臉，他循著雪球方向找到了一名女生。就這樣，他認(rèn)識(shí)了Dottie Martin。在之后的生涯中，Dottie不僅是妻子，更是成為了Donnall的得力助手。當(dāng)Donnall畢業(yè)進(jìn)入哈佛醫(yī)學(xué)院，Dottie就辭去了自己的新聞業(yè)工作，并毅然加入醫(yī)學(xué)院參加了實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員培訓(xùn)，之后夫妻兩人一直一起開展研究工作。

Donnall于1946年在哈佛完成住院醫(yī)生訓(xùn)練，此后先后進(jìn)入西雅圖和波士頓的多家醫(yī)院工作。他親眼見證了許多白血病患者與家屬在病痛面前的絕望。這些經(jīng)歷使他逐漸意識(shí)到，傳統(tǒng)手段幾乎無法為這類病人帶來真正希望。他聯(lián)想到，有研究者發(fā)現(xiàn)保護(hù)脾臟可以讓小鼠免受致命輻射的傷害，通過骨髓輸注也可以獲得類似的保護(hù)效果。這些結(jié)果實(shí)際都指向了一個(gè)方向，那就是活骨髓細(xì)胞具有保護(hù)輻射、重構(gòu)造血系統(tǒng)的作用。

于是，Donnall有了一個(gè)大膽的假設(shè)：能否通過移植健康的骨髓來替代患者病變的造血系統(tǒng)？他建立了一個(gè)小型實(shí)驗(yàn)室，利用動(dòng)物模型進(jìn)行了骨髓移植實(shí)驗(yàn)。Dottie負(fù)責(zé)做放療、護(hù)理和觀察，并仔細(xì)記錄數(shù)據(jù)。這些實(shí)驗(yàn)讓他們掌握了骨髓移植的關(guān)鍵技巧。

隨后，Donnall找到了數(shù)名病情危重的白血病患者，他們幾乎已經(jīng)沒有其他治療選擇。患者在接受放療清除原本的造血系統(tǒng)后，接受了近親的骨髓移植。這是醫(yī)學(xué)史上的首次嘗試，也代表著白血病治療的一個(gè)全新里程碑。1957年，Donnall將這些結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上后，立即引起了全球醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。不過，其他學(xué)者仍花費(fèi)了十多年才逐漸接受和認(rèn)可了這一技術(shù)的價(jià)值。

從“死刑”宣判到治愈希望

在這一過程中，Donnall并沒有因外界的質(zhì)疑而停下腳步。他加入了弗雷德·哈欽森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center），成為該中心的創(chuàng)始成員之一。在骨髓移植早期，最棘手的問題就是免疫排斥。而隨著人類白細(xì)胞抗原（HLA）系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用，科學(xué)家逐漸認(rèn)識(shí)到，如果供者和受者的 HLA 類型差異過大，移植就幾乎必然失敗；反之，如果供受雙方的 HLA 高度相似甚至完全匹配，移植的成功率就會(huì)顯著提高。

Donnall在后續(xù)的骨髓移植試驗(yàn)中，提前進(jìn)行了HLA配型篩選。他還研究了另一種抗免疫排斥藥物甲氨蝶呤，成功降低了“移植物抗宿主反應(yīng)”發(fā)生率。此外，Donnall還發(fā)現(xiàn)當(dāng)白血病患者接受同卵雙胞胎的移植后，他們的病情往往在移植后短短幾個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。但是，接受與自身略有不同的細(xì)胞（例如來自基因不完全匹配的兄弟姐妹，甚至是無血緣關(guān)系的捐贈(zèng)者）的患者，復(fù)發(fā)率要低得多。

這些發(fā)現(xiàn)為后續(xù)的骨髓移植的成功發(fā)展和普及奠定了重要基礎(chǔ)。在上世紀(jì)70年代末，骨髓移植剛剛出現(xiàn)在公眾視野中的時(shí)候，全球每年僅僅只有數(shù)百例移植手術(shù)。僅過了不到10年，這一數(shù)字就增長了約10倍。在過去，白血病的診斷意味著很快就會(huì)去世。而隨著骨髓移植的普及，部分白血病類型，例如兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）的五年生存率可提升至90%。

1990年10月的一個(gè)凌晨，一道電話鈴聲將Donnall從睡夢中吵醒。他接起電話——是一名記者想向他采訪獲得諾貝爾獎(jiǎng)的感受。他還以為是哪位同事的惡作劇，半信半疑的Dottie也讓他趕緊應(yīng)付兩句，掛掉電話繼續(xù)睡覺。但隨后，電話開始響個(gè)不停，更多的記者打了過來，他這才相信自己獲得了當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。待頒獎(jiǎng)典禮時(shí)，Donnall與Dottie一同前往了瑞典斯德哥爾摩。在演講中，Donnall看向Dottie，“如果沒有Dottie，我可能做不到這一切。”

圖片來源：123RF

獲獎(jiǎng)后，Donnall將獎(jiǎng)金全部捐贈(zèng)給了弗雷德·哈欽森癌癥研究中心，助力更多后續(xù)研究的開展。這里的研究者仍在繼續(xù)探索更多拯救白血病的治療策略，例如后續(xù)發(fā)展的血液干細(xì)胞移植已用于治療多種白血病和淋巴瘤，擴(kuò)大移植受益群體的范圍；減輕強(qiáng)度的移植術(shù)，使身體較弱的患者也能接受移植。

另外，研究者通過能夠精確識(shí)別腫瘤的免疫分子，或改造出的能夠直接靶向并摧毀癌細(xì)胞的殺傷性T細(xì)胞來清除腫瘤。基于數(shù)十年在白血病領(lǐng)域分子機(jī)制的探索，研究團(tuán)隊(duì)還在積極與其他團(tuán)隊(duì)合作，研究耐藥機(jī)制和與免疫療法結(jié)合的策略，尋找可用的小分子抑制劑。這也推動(dòng)了更多救命策略的誕生。

新療法改寫白血病治療格局

在Donnall等人前期工作成果的基礎(chǔ)上，近年來多種白血病療法陸續(xù)涌現(xiàn)，已經(jīng)挽救了大量患者的生命。以一種常見的白血病亞型——慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）為例，造血干細(xì)胞移植為患者提供了治愈的手段，而對(duì)于因?yàn)樯眢w狀況、缺乏合適供者而無法接受移植的CLL患者，近年來多款不同類型的獲批藥物為他們實(shí)現(xiàn)了疾病的控制。

進(jìn)入21世紀(jì)以來，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了至少14款治療CLL的新療法，一個(gè)重要轉(zhuǎn)變是靶向療法的興起。例如，布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）在CLL的癌細(xì)胞中表達(dá)升高，成為CLL治療的重要靶點(diǎn)。BTK抑制劑伊布替尼（ibrutinib）在2013年獲批用于套細(xì)胞淋巴瘤治療后，又在2014年獲批用于CLL的治療。后續(xù)隨訪結(jié)果顯示，伊布替尼治療CLL的總緩解率達(dá)到88%。此外，已獲FDA批準(zhǔn)的BTK抑制劑還包括澤布替尼（zanubrutinib）、首個(gè)非共價(jià)BTK抑制劑匹妥布替尼（pirtobrutinib）、阿可替尼（acalabrutinib）。

圖片來源：123RF

PI3K是另一種在B細(xì)胞惡性腫瘤中過度表達(dá)的蛋白，PI3K-δ抑制劑艾代拉利司（idelalisib）和PI3K-δ、PI3K-γ雙重抑制劑度恩西布（duvelisib）相繼獲批，用于治療復(fù)發(fā)/難治性CLL。維奈克拉（venetoclax）則是一種BCL-2抑制劑，通過選擇性抑制B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）的功能，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。

以CD20等抗原為靶點(diǎn)的單克隆抗體，是CLL靶向治療的另一個(gè)重要方向。于20世紀(jì)末問世的利妥昔單抗（rituximab）是一款靶向CD20的單抗，其新適應(yīng)癥在2010年獲FDA批準(zhǔn)，與其他藥物聯(lián)合使用，治療CD20陽性CLL患者。此外，已經(jīng)獲批用于治療CLL的CD20單抗還包括奧法妥木單抗（ofatumumab）、奧妥珠單抗（obinutuzumab）；阿侖珠單抗（alemtuzumab）則是一款靶向CD52的單抗藥物。

除上述藥物之外，近年來獲批的CLL療法還有化療藥物苯達(dá)莫司汀（bendamustine），以及2024年獲批的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法lisocabtagene maraleucel（liso-cel）。

藥明康德很高興能為其中多款療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創(chuàng)新療法來到全球患者身邊。

這些獲批藥物在很大程度上改善了CLL患者的生活質(zhì)量、延長了患者壽命，但科學(xué)與產(chǎn)業(yè)界的創(chuàng)新腳步仍未停下。當(dāng)下還有近200款針對(duì)CLL的新療法正處于積極的臨床研究中，有望在未來造福更多患者。其中，多款藥物已進(jìn)入3期臨床階段，涵蓋小分子靶向藥和靶向蛋白降解劑等多種類型。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法研發(fā)。藥明康德也將與業(yè)界同仁攜手同行，共同推動(dòng)白血病治療的未來發(fā)展。

參考資料：

[1] E. Donnall Thomas, Biographical. Retrieved September 2, 2025 from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1990/thomas/biographical/

[2] Remembering E. Donnall Thomas. Retrieved September 2, 2025 from https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2012/10/e-donnall-thomas-obituary.html

[3] A pioneering procedure’s expanding influence. Retrieved September 2, 2025 from https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2015/08/bone-marrow-transplant-influence.html

[4] E. Donnall Thomas. Retrieved September 2, 2025 from https://www.washington.edu/alumni/columns/march98/thomas.html

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