便宜老藥變身抗癌“神藥”，推動(dòng)癌細(xì)胞死亡，并提升抗腫瘤療效

作者：Tony

讓“老樹(shù)開(kāi)新花”，探索老藥新用，可以算是最近幾年整個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最“潮”的研究方向，從幫助腫瘤患者提高生存率，到阻止腫瘤轉(zhuǎn)移，二甲雙胍、阿司匹林這些經(jīng)典藥物們都頻頻出鏡，這不最近他汀類(lèi)藥物也來(lái)參戰(zhàn)了。

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近期發(fā)表于《Journal of Hepatology》的研究顯示，肝癌細(xì)胞可以通過(guò)其組織中高表達(dá)的一種關(guān)鍵酶，來(lái)抵抗鐵死亡；而使用他汀類(lèi)藥物后則可以促進(jìn)肝癌細(xì)胞鐵死亡，提升抗腫瘤藥物的療效[1]。

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他汀立新功，可促進(jìn)肝癌細(xì)胞鐵死亡

在腫瘤治療中，通過(guò)傳統(tǒng)治療方法誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的挑戰(zhàn)反復(fù)發(fā)生，往往因耐藥性而受挫，也讓腫瘤細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)細(xì)胞的凋亡通路產(chǎn)生了抗性。因此，如鐵死亡等非凋亡的死亡方式，目前正逐漸成為治療腫瘤的突破口。

什么是“鐵死亡”呢？通俗來(lái)說(shuō)，就是腫瘤細(xì)胞為了長(zhǎng)得快，會(huì)比正常細(xì)胞更瘋狂地?cái)z取鐵和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，但吃的多就需要排出更多代謝后的“垃圾”，如果我們通過(guò)特定的治療方法或藥物關(guān)閉了腫瘤細(xì)胞的“清潔系統(tǒng)”，讓這些致命的垃圾不斷堆積，排不出去，最終就能從內(nèi)部讓腫瘤細(xì)胞崩潰瓦解。

既往研究顯示，如索拉非尼等TKI類(lèi)藥物治療肝癌的機(jī)制就包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，但在臨床應(yīng)用中，肝癌患者在使用索拉非尼也常出現(xiàn)耐藥情況。本項(xiàng)研究中，研究人員就發(fā)現(xiàn)了肝癌細(xì)胞可以通過(guò)甲羥戊酸途徑中的一個(gè)關(guān)鍵酶，即甲羥戊酸焦磷酸脫羧酶（MVD），來(lái)抵抗鐵死亡。

事實(shí)上，細(xì)胞主要有兩個(gè)抑制鐵死亡的系統(tǒng)（GSH/GPX4系統(tǒng)、CoQ10/FSP1系統(tǒng)），而甲羥戊酸途徑和這個(gè)系統(tǒng)都有關(guān)聯(lián)。同時(shí)研究人員發(fā)現(xiàn)，甲羥戊酸途徑中的多種酶都會(huì)在肝癌組織中高表達(dá)，其中以MVD這種酶表達(dá)上調(diào)最為顯著，進(jìn)一步的研究則證實(shí)這是導(dǎo)致肝癌細(xì)胞抵抗鐵死亡的關(guān)鍵因子。

那么該如何恢復(fù)“鐵死亡”的機(jī)制呢？研究人員使用了一種能與甲羥戊酸焦磷酸競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合的MVD抑制劑（6-FMEV），發(fā)現(xiàn)可以有效減少肝癌小鼠的腫瘤負(fù)荷，與索拉非尼連用還能顯著增加肝癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。

更有意思的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，使用靶向甲羥戊酸途徑上游的抑制劑阿托伐他汀，也能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞鐵死亡，并減少肝癌小鼠的腫瘤負(fù)荷。而阿托伐他汀與TKI類(lèi)藥物或PD-1抑制劑聯(lián)用還能發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。

其實(shí)在今年1月份，也有研究指出通過(guò)他汀類(lèi)藥物阻斷甲羥戊酸途徑，可以增強(qiáng)癌細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），這種方式不僅殺死了腫瘤細(xì)胞，還能讓死掉的腫瘤細(xì)胞像“信號(hào)彈”一樣吸引來(lái)更多免疫細(xì)胞，全面清除余黨，并且還能增強(qiáng)PD-1抑制劑的療效[2]。而此次研究的發(fā)現(xiàn)，則進(jìn)一步為“他汀抗癌”這一抗癌通路提供了新的證據(jù)，拓展了他汀類(lèi)藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用前景。

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他汀不是“傷肝”嗎，怎么還能用于肝癌治療呢

“三高”大家都不陌生——高血壓、高血糖、高血脂。他汀類(lèi)藥物常用于血脂治療，最大作用就是預(yù)防和治療斑塊，別小看這個(gè)斑塊，很多人血管出現(xiàn)嚴(yán)重狹窄甚至閉塞，誘發(fā)心絞痛或心梗、腦梗，就是它搞的鬼。

而他汀主要通過(guò)抑制肝臟合成膽固醇，減少斑塊生成，因此臨床上有些患者服用他汀后可能出現(xiàn)了肝毒性不良反應(yīng)，就覺(jué)得他汀類(lèi)藥物“傷肝”，不敢吃藥。

實(shí)際上他汀傷肝不是會(huì)必然發(fā)生的過(guò)程，既往研究發(fā)現(xiàn)，他汀服用過(guò)程出現(xiàn)肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，和服藥劑量有關(guān)，正常服用他汀后轉(zhuǎn)氨酶有輕度升高屬于正常情況，一般可自行緩解。

不過(guò)大家也可以在他汀用藥的前期做好肝功能的監(jiān)測(cè)，以盡可能的降低風(fēng)險(xiǎn)。目前他汀仍是治療高血脂、預(yù)防心血管疾病的重要基礎(chǔ)用藥，根據(jù)《2025版成人血脂異常藥物治療臨床實(shí)踐指南》介紹，他汀是降低血脂水平，預(yù)防心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的一線(xiàn)應(yīng)用藥物。

此外，根據(jù)發(fā)表在《JAMA Internal Medcine》期刊上的研究顯示，吃他汀可能還有護(hù)肝效果[3]。研究人員收集了目標(biāo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)從2000-2023年的16501名患有慢性肝病問(wèn)題的患者臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，服用他汀的參與者中，肝癌的10年累計(jì)發(fā)病率從8.2%降至3.8%；另外在降低肝硬化失代償期風(fēng)險(xiǎn)方面，他汀服用者也比不吃他汀的人，風(fēng)險(xiǎn)從19.5%降低到了10.6%。

而且不僅是肝癌，近年來(lái)的研究還發(fā)現(xiàn)使用他汀類(lèi)藥物與結(jié)直腸癌患者的生存率提高存在關(guān)聯(lián)[4]，食管癌患者在同步放化療后服用他汀類(lèi)藥物與患者預(yù)后改善相關(guān)[5]。

但值得強(qiáng)調(diào)的是，盡管現(xiàn)在有很多研究都發(fā)現(xiàn)了他汀在防癌方面的表現(xiàn)，但并不代表正常人或慢性肝病患者可以通過(guò)他汀進(jìn)行抗癌，還是要遵醫(yī)囑按需服藥。

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

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長(zhǎng)期服用他汀的人，需要注意這4件事

他汀除了可以降血脂還有抗動(dòng)脈硬化的作用，在沒(méi)有異常反應(yīng)情況下，一般會(huì)建議患者長(zhǎng)期服用。如果您或家屬目前在服用他汀類(lèi)藥物，這些注意事項(xiàng)還是需要小心：

1. 注意保持水分和電解質(zhì)平衡

充足的水分能夠有助于維持血容量，腎臟灌注，從而保證藥物的正常排泄，減少脫水帶來(lái)的多重用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。

建議正在服用他汀的患者，尤其在目前天氣尚處于高溫的情況下，更要注意多喝水，不要等到感到口渴時(shí)才喝水，應(yīng)結(jié)合情況在平日里適量多補(bǔ)充水分。

2. 注意肌肉癥狀，并及時(shí)就醫(yī)診察

服用他汀期間在沒(méi)有其他明確誘因的情況下，出現(xiàn)肌肉痛、肌無(wú)力、茶色尿等問(wèn)題時(shí)，應(yīng)立即停用他汀，并及時(shí)就醫(yī)進(jìn)行相關(guān)檢查（如肌酸激酶值，肌紅蛋白水平，肌酐水平等指標(biāo)）。

3. 注意飲食、藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)

長(zhǎng)期服用他汀過(guò)程中，除了必要的健康飲食、運(yùn)動(dòng)鍛煉外，還要避免攝入煙酒、西柚汁等禁忌品，可能和他汀產(chǎn)生不良反應(yīng)。

老年人群往往可能同時(shí)存在多種疾病，要注意藥物相互作用帶來(lái)的他汀副作用升高風(fēng)險(xiǎn)（如伊曲康唑、氟康唑、胺碘酮等），應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生確認(rèn)最合適的治療方案。

4. 不要隨意停用或隨意加量

因?yàn)樗☆?lèi)藥物具有明確的心血管疾病預(yù)防作用，隨意停用會(huì)導(dǎo)致血脂反彈，加大心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)然藥物吃越多效果越好的觀點(diǎn)也是不對(duì)的，藥量增加的同時(shí)也會(huì)增加其它不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。尤其是他汀類(lèi)藥物，用藥后容易出現(xiàn)血藥濃度過(guò)高，增加其它毒副作用。

除此之外，以下這些高危人群在服用他汀時(shí)更需要提高警惕：

• 65歲以上老年人：往往面臨行動(dòng)不便，或口渴感減弱、腎臟功能下降等問(wèn)題，易導(dǎo)致脫水和藥物滯留。
• 慢性腎病患者：腎清除能力降低，脫水可進(jìn)一步惡化腎功能，增加藥物毒性。
• 肝病患者：肝代謝能力受限者對(duì)他汀耐受性較差。
• 多藥合并用藥者：服用多種可能與他汀相互作用的藥物（如強(qiáng)CYP3A4抑制劑）者。
• 有肌病史或既往他汀耐受差者：既往出現(xiàn)過(guò)肌痛、肌酶升高或橫紋肌溶解史的患者。
• 高強(qiáng)度戶(hù)外勞動(dòng)或劇烈運(yùn)動(dòng)者：脫水與肌肉負(fù)荷增加，合并他汀用藥，導(dǎo)致用藥安全風(fēng)險(xiǎn)上升。
• 糖尿病、甲狀腺功能減退等代謝疾病患者：這些疾病本身可增加肌病風(fēng)險(xiǎn)或改變代謝。

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希望這篇文章對(duì)大家認(rèn)識(shí)且合理安全地使用他汀類(lèi)藥物能夠有所幫助。同時(shí)期待伴隨著更多臨床研究的開(kāi)展和探索，早日弄清楚他汀類(lèi)藥物在腫瘤治療中的起效機(jī)制，說(shuō)不定它還能成為“免疫伴侶”、“靶向伴侶”，在未來(lái)發(fā)揮更大的作用呢？

總而言之，如果這樣一種極其普遍且廉價(jià)的常用藥，真的能夠?qū)崿F(xiàn)癌癥預(yù)防和治療作用，無(wú)疑將是能造福于更多患者的重磅利好！

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1] Chen Y, Lee D, Kwan KK, et al. Mevalonate pathway promotes liver cancer by suppressing ferroptosis through CoQ10 production and selenocysteine-tRNA modification. J Hepatol. Published online July 11, 2025. doi:10.1016/j.jhep.2025.06.034

[2] Gui L, Chen K, Yan J, Chen P, Gao WQ, Ma B. Targeting the mevalonate pathway potentiates NUAK1 inhibition-induced immunogenic cell death and antitumor immunity. Cell Rep Med. Published online January 8, 2025. doi:10.1016/j.xcrm.2024.101913

[3] Choi J, Nguyen VH, Przybyszewski E, et al. Statin Use and Risk of Hepatocellular Carcinoma and Liver Fibrosis in Chronic Liver Disease. JAMA Intern Med. Published online March 17, 2025. doi:10.1001/jamainternmed.2025.0115

[4] TAO Zhihang, HAN Jixuan, XU Jia, et al. Screening of patient-derived organoids identifies mitophagy as a cell-intrinsic vulnerability in colorectal cancer during statin treatment[J]. Cell Reports Medicine, 2025. DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102039.

[5] Chen W M, Yu Y H, Chen M, et al. Statin Use During Concurrent Chemoradiotherapy with Improved Survival Outcomes in Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Propensity Score Matched Nationwide Cohort Study[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023.

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