Cancer Discovery | 揭秘前列腺癌新靶點：核孔蛋白sPOM121如何驅動腫瘤惡化與免疫逃逸

撰文| Qi

前列腺癌是全球男性最常見的惡性腫瘤之一，尤其在晚期轉移階段，治療選擇有限且預后極差。盡管近年來靶向治療和免疫療法取得進展，但前列腺癌的耐藥性和免疫 “ 冷腫瘤 ” 特性仍是重大挑戰。核孔復合體（ NPC ）作為細胞核與細胞質間物質交換的守門人，其成分 —— 核孔蛋白（ NUPs ）在癌癥中的作用逐漸受到關注【1-3】。然而，傳統研究多聚焦于 NPC 的結構功能，而游離于核孔外的核質定位 NUPs （即 “off-pore” NUPs ）在實體瘤中的角色尚屬未知。

近日，來自美國梅奧診所的Veronica Rodriguez-Bravo團隊等在Cancer Discovery雜志上合作發表了一篇題為Off-pore nucleoporin sPOM121 transcriptionally propels-Catenin driven tumor progression and immune escape in prostate cancer的文章，他們 通過整合 TCGA 數據庫 ，結合 RNA 原位雜交（ RNA-ISH ）、染色質免疫沉淀測序（ ChIP -seq ）及蛋白質互作質譜（ RIME ） 技術 ，證明了位于核質中的可溶性核孔蛋白sPOM121在轉移性前列腺癌中顯著高表達，并通過與染色質重塑因子SMARCA5結合，激活β-連環蛋白（ β-catenin ）等致癌信號通路，驅動腫瘤進展和免疫逃逸。這一發現不僅為前列腺癌的分子機制提供了新視角，更為開發靶向核質 NUPs 的創新療法開辟了道路。

為了確定參與前列腺癌發病機制的非細胞核內核蛋白， 該團隊基于 TCGA 數據庫 確定僅在核質中定位的核蛋白 和 同時具有細胞核和核質定位的核蛋白 ，發現 與正常前列腺組織相比， sPOM121 是在前列腺癌中核質定位的核蛋白中上調幅度最大的 蛋白，且經 RNA-ISH 和免疫組化證實， 其 在轉移性腫瘤中表達最高 ， 透射電鏡 進一步確認 sPOM121 游離于核質，而非核孔 中。為了證明 sPOM121 的作用，他們 將 sPOM121 缺失 且 帶有熒光素酶標簽的前列腺癌細胞注射到小鼠體內， 觀察到 腫瘤負荷顯著降低 以及 小鼠的存活率 的提高 。

由于 sPOM121 屬于核質型蛋白， 他們 探究了其與染色質的關聯情況。 ChIP -seq 結果顯示 sPOM121 富集于基因啟動子區（如 CTNNB1 、 CXXC1 ），與 RNA 聚合酶 II 共定位 ， RIME 質譜鑒定出 SMARCA5 是 sPOM121 的核心互作蛋白 。就機制而言，他們發現 sPOM121 通過 C 端與 SMARCA5 結合，招募至啟動子 ，其 FG （苯丙氨酸 - 甘氨酸） 重復序列驅動其形成動態轉錄樞紐 ，如果 突變 FG 序列或替換為 FUS 蛋白的 IDR 結構域后， sPOM121 則 失去轉錄激活能力。

接下來，該團隊 試圖找出 導致前列腺癌侵襲性的 sPOM121 下游的主要效應途徑， 重點關注了 WNT/β-catenin 通路，因為 sPOM121 的缺失會導致 β-catenin 基 因表達顯著降低 ， 且已知該基因在多種腫瘤類型（包括前列腺癌）的腫瘤進展中發揮著作用 。他們通過體外模型證實 sPOM121 對 癌細胞侵襲和干細胞特性 的增強 依賴 β-catenin ，通過小鼠模型進一步證明 sPOM121 抑制 CD8+ T 細胞浸潤， 而 聯合 β-catenin 抑制劑可恢復免疫療效 。

綜上，這項工作解釋了 sPOM121 在前列腺癌中的關鍵作用 ，并證明 sPOM121/SMARCA5/β-catenin 軸可作為 “ 免疫冷腫瘤 ” 的干預靶標 ，因此， 聯合 WNT 抑制劑與免疫治療或能改善前列腺癌療效。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0629

制版人：十一

參考文獻

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2. K?hler A, and Hurt E. Gene regulation by nucleoporins and links to cancer.Mol Cell.1038 2010;38(1):6-15. 1039

3. Simon DN, and Rout MP. Cancer and the nuclear pore complex.Adv Exp Med Biol.1040 2014;773:285 -307.

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