不止是降價：一支HPV疫苗背后的中國式破局

舊夢 | 撰文

499元。當萬泰生物九價HPV疫苗宣布定價時，直接打破了跨國巨頭默沙東長達十一年的市場壟斷，將九價HPV疫苗直接拉入了“百元時代”。

它是一個時代的終結，也是一個新時代的序幕。

其實，這枚價格“炸彈”的伏筆，早在二十多年前就已埋下。那是在2002年，廈門大學一間通宵亮燈的實驗室里，一群科學家做出了一個近乎“異端”的決定：在全球生物制藥界都將目光鎖定在先進但被專利高墻環繞的“真核細胞”技術路線時，他們毅然選擇了一條幾乎被判了死刑的、更原始也更艱難的道路——大腸埃希菌表達系統。

開辟一條新的技術路線不是一條容易走的路。

除了疫苗開發本身需要經歷從探索，到動物驗證，再到漫長的臨床有效及安全性驗證的過程。更重要的是，這其中幾乎沒有任何可以借鑒的前人經驗。而從一間實驗室的孤注一擲，到一支足以改寫全球疫苗格局的產品的誕生，這中間橫亙著二十余年的時光，上百萬次枯燥的實驗，以及幾代科研人員的青春與堅守。

這并非一個簡單的產品上市故事，而是一場圍繞著病毒、專利、技術與信念展開的漫長遠征。

更深遠意義，國產九價HPV疫苗的上市，不僅將改寫中國宮頸癌防治的公共衛生版圖，也為全球生物制藥產業提供了一個關于如何挑戰技術壟斷與實現普惠醫療的中國方案。

九價HPV疫苗“國產替代”為何等了近二十年？

最近兩年，中國的創新藥行業敘事，從此前的“國產替代”已經慢慢演變成“全球引領”，一款“此前沒有救命藥”在三五年里便誕生，似乎是一件稀松平常的事。然而在疫苗領域，這種后來者的追趕，遠沒有“輕而易舉”一說，它是一個篳路藍縷的過程。

究其原因，疫苗不像一般的生物藥，它因其公衛屬性，是一個“系統工程”，從研發投入到安全及有效性驗證通常都需要十年以上時間。

萬泰的首支國產二價HPV疫苗“馨可寧?”，從啟動到2019年上市，歷時16年。而難度更高、保護范圍更廣的九價HPV疫苗，其研發于2007年便已正式啟動，但直到如今才落地。

其實，在宮頸癌疫苗的機理發現層面，中國不算晚，甚至是做出過一些“奠基性”的工作。但之所以直到本世紀初產品的研發進程才慢慢開始，這背后有一個繞不開的東西，就是專利的圍城。

20世紀70年代，德國病毒學家哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen）提出了一個與主流觀點相悖的大膽假設：宮頸癌可能由一種病毒——人乳頭瘤病毒（HPV）引起 。在此之前，科學界普遍認為單純皰疹病毒2型（HSV-2）是罪魁禍首 。楚爾·豪森的理論在當時備受質疑，但他堅持了超過十年。最終在1984年，他團隊成功從宮頸癌組織中分離并克隆出了HPV16和HPV18型病毒的DNA，證實了它們與全球約70%的宮頸癌病例相關。

這項石破天驚的發現，為通過疫苗預防一種主要癌癥打開了大門，也為楚爾·豪森贏得了2008年的諾貝爾生理學或醫學獎。

科學的火炬隨后被傳遞到一位中國科學家手中。

1991年，遠在澳大利亞昆士蘭大學的中國學者周健與他的合作者伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）教授，在實驗室中取得了另一項關鍵突破。他們利用基因工程技術，成功在體外合成了HPV的病毒樣顆粒（Virus-like Particles, VLPs）。

VLPs擁有與天然病毒幾乎完全相同的外殼結構，能夠高效激發人體免疫系統產生保護性抗體，但其內部不含病毒的遺傳物質DNA，因此不具感染性，是理想的疫苗抗原。這項發明，為所有現代HPV疫苗的誕生奠定了最核心的技術基石。

周健和弗雷澤的VLP技術，很快被兩大制藥巨頭默沙東（MSD）和葛蘭素史克（GSK）收入囊中。它們利用各自成熟的“真核細胞表達系統”——默沙東使用酵母細胞，葛蘭素史克使用昆蟲細胞——成功將VLP技術產業化，并分別于2006年和2007年推出了全球首批HPV疫苗佳達修?（Gardasil）和希瑞適?（Cervarix）。

與此同時，這兩家公司圍繞其核心產品，構建起了關鍵的“專利壁壘”。

例如，GSK的專利保護了其二價HPV疫苗“希瑞適?”包含的特定佐劑，并試圖用其他專利覆蓋更廣的多價疫苗組合。而MSD則為其九價HPV疫苗中涉及的部分HPV類型的L1蛋白，申請了經過密碼子優化的基因序列專利，以提高生產效率。

盡管二者本身是競爭對手，但他們倆在防御“共同的敵人”上卻很有默契，一個卡“上游”，一個卡“下游”，共同構成了一道復雜的法律和技術屏障。

這使得全球HPV疫苗市場由此進入了長達十余年的雙寡頭壟斷時代。這形成了一個深刻的悖論：一位中國科學家為HPV疫苗的發明做出了奠基性的貢獻，但中國的生物制藥企業卻被擋在了產業化的大門之外。

隨后的市場演變進一步加劇了這一格局。

在一系列商業競爭后，GSK的“希瑞適?”逐漸在全球市場，特別是在美國市場失利，最終于2016年退出美國市場，使得默沙東的“佳達修?”系列，尤其是后來的九價HPV疫苗Gardasil? 9，幾乎獨霸了全球高價次HPV疫苗市場。

長達十余年的壟斷，導致了HPV疫苗價格居高不下和全球性的供應短缺。結果就是，中國適齡女性（9-26歲）在數量最多的那幾年里，只能選擇價格最高的九價HPV疫苗。

另辟蹊徑：來自中國的解決方案

面對，兩家HPV疫苗先驅在專利上打造的圍墻，也倒逼著中國的企業從技術底層重新探路。

為此，夏寧邵團隊做出了一個在當時看來極其大膽甚至有些“瘋狂”的決定：放棄主流的酵母、昆蟲細胞等真核表達系統，轉而采用結構最簡單、成本最低廉的“大腸埃希菌原核表達系統”。

這是一個巨大的賭注。

當時的國際學術界普遍認為，大腸埃希菌這種簡單的原核生物，其細胞內環境缺少復雜的蛋白修飾和折疊機制，根本無法正確組裝出結構如此精密的VLP。用它來生產HPV疫苗，被許多人視為“幾乎不可能完成的任務”。

廈門大學公共衛生學院教授李少偉回憶，當時通行的做法是先表達純化蛋白，再在體外進行復性組裝，但這條路早已被證明對HPV疫苗行不通。萬泰團隊必須從零開始，攻克讓大腸埃希菌在體內直接完成VLP組裝的世紀難題。

盡管技術風險極高，但這條“窄門”背后卻有著兩大戰略意義。

首先，這是一條擁有完全自主知識產權的道路。意味著未來的生產和銷售將不受任何掣肘，真正實現了技術的自主可控，不需要再為專利買單。其次，大腸埃希菌的培養周期極短，僅需20小時左右，而真核細胞的培養則動輒數周。這使得其生產效率極高，能夠以更低的成本實現大規模量產。

因此，如今499元的定價，并非只是純粹的“價格戰”，而是來自中國的技術路徑本身有著成本優勢。巨頭的高定價，不只是其市場策略，而是價格真的下不來。

早在2017年，萬泰用二價HPV疫苗驗證了這條自主技術路徑的有效性。而如今，從二價HPV疫苗邁向九價HPV疫苗，則是一場難度呈指數級躍升的攻堅戰。

從預防2種HPV型別到預防9種HPV型別，絕非簡單的“2+7=9”。廈門大學公共衛生學院院長張軍形容，九價HPV疫苗相當于“九種獨立的疫苗”，需要將九種不同的VLP抗原，在互不干擾、保持各自活性的前提下，完美地整合進僅0.5毫升的針劑中。

在這個過程中，萬泰生物作為技術的承接方，也通過?量實驗優化工藝，建?了覆蓋九種抗原的獨?質量控制體系，最終確保了疫苗的穩定性和有效性。

臨床前是一道坎，臨床環節又是難過的關。九價HPV疫苗的臨床試驗也極具挑戰性，相比于此前的二價HPV疫苗，如今需要驗證九種抗原在?體內的協同作?，確保每種抗原均能誘導?夠強的免疫反應，同時有著良好的安全性。

此外，國產九價HPV疫苗的成功落地，也得益于一個高效運轉的產學研協同機制。

這其中，廈門大學方面有包括夏寧邵院士在內的十余位核心疫苗科學家深度參與，投入其中的碩博士生以千計；而萬泰生物則投入了約20名博士和150名碩士，專注于將實驗室的成果轉化為可規模化生產的工業產品。

這種合作模式分工明確：廈大團隊負責前端的基礎研究和概念驗證，探索科學上的可能性；一旦技術路徑被證實，萬泰的研發和工程團隊便接手，進行工藝開發、中試放大、優化生產流程，并最終承擔起大規模商業化生產的重任。

中國制藥行業很長一段時間被詬病從學界到工業界的轉化不夠，但萬泰和廈大的這樣一個高效運轉的產學研協同機制，確保了科學發現能夠高效地轉化為公共衛生產品。

因此，萬泰這次九價HPV疫苗的落地，也算是為國內的科學轉化，找到了一條可復制的路徑。

可以說，萬泰成功背后真正的護城河，并非某一兩項專利，而是近二十年間通過百萬次實驗積累下來的、無法被輕易復制的“軟性的東西”——那些寫不進論文、無法充分完全描述，卻深植于團隊集體記憶中的經驗、直覺和解決問題的能力。這是屬于中國團隊的勤勞和智慧。

國產高階HPV疫苗，重繪公共衛生版圖

2023年，國家衛健委等十部門聯合印發《加速消除宮頸癌行動計劃（2023—2030年）》，明確提出要促進HPV疫苗接種。

頂層設計里的一項“要求”，看起來只是一句口號，但放在中國如此一個人口體量之下，實際執行起來所需要投入的精力、財政和時間都是天量的。因此任何一個微小變量的變化，都是離這個目標更近一步的過程。

而定價，就是一個極為關鍵的變量之一。

在“降本”這條路上，除了前文提到的大腸埃希菌表達系統生產周期短、效率高底層技術原因之外，萬泰在實際工藝生產層面，也做了不少工作。

相較于二價HPV疫苗，九價HPV疫苗需要生產的蛋白種類從2種增加到9種，但萬泰依然沿用了原有的兩條生產線就完成了任務。這背后是一系列精妙的實際探索和優化。

例如，在原液生產的儲存階段，萬泰將原來的復雜工藝步驟進行簡化，每一步的簡化意味著生產時間、人力成本和物料消耗的降低。加之完全自主的知識產權，無需支付高昂的專利許可費，共同構成了國產九價HPV疫苗的成本優勢。

這種成本優勢的實現，也源于“質量是設計出來的”這一核心理念。

但成本的降低并不意味著以質量和安全性犧牲為代價，這是疫苗產品上市的根本——2023年7月發表在國際頂級醫學期刊《柳葉刀·感染病學》上的頭對頭研究結果表明，馨可寧?9在免疫應答和安全性方面，與進口的佳達修?9相當。

此外，馨可寧?9 III期臨床數據顯示，對于其所覆蓋的7種高危型HPV，接種后在18-45歲女性中未觀察到一例宮頸部位的12個月以上持續性感染，實現了對宮頸癌風險的“保護前移”。

效果與成本優勢兼具的背后，是萬泰從研發階段開始，就著眼于最終的產業化，審慎選擇工藝路線與設備。在生產過程中，更運用大數據和數字化工具對生產線參數進行實時追蹤與分析，確保工藝的穩定與可重復，從源頭保障了產品的高品質 。

此外，萬泰生物九價HPV疫苗已獲批產線的設計產能高達2000萬支/年，這將徹底改變過去“一針難求”的局面，解決了可及性難題。

更重要的是，馨可寧?9是目前國內唯一獲批9-17歲年齡組采用兩針法接種的HPV疫苗。這意味著，為一名初中女生提供完整的九價HPV疫苗保護，總費用不到1000元，且接種程序更為簡便。

從此，地方政府可以根據自身財政情況，制定更靈活的免疫規劃：在重點地區為學齡女孩推行免費或補貼的兩針法接種，同時成年女性也能以可負擔的價格自費接種三針。

這種戰略靈活性的提升，也是中國助力WHO加速完成“2030年加速消除宮頸癌”目標。

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下一個前沿：全球化與更高價的未來

萬泰的雄心并未止步于國內市場。公司已明確表示，正在積極推進九價疫苗的WHO預認證（Prequalification, PQ），從而獲得進入廣大發展中國家市場的“通行證”，進一步鞏固中國疫苗在全球健康治理中的貢獻。

與此同時，研發的腳步仍在向前。團隊已經啟動了九價HPV疫苗在男性中的臨床試驗，以期將保護范圍擴大至男性相關腫瘤及尖銳濕疣。

更長遠的規劃，是研制覆蓋多達21種HPV型別的更高價HPV疫苗，目標將宮頸癌的預防率提升至99%以上。

從追趕到并跑，再到在某些領域實現的超越，萬泰的故事是中國生物醫藥產業發展軌跡的一個縮影。

它證明了通過選擇差異化的技術路線，并以極致的科研堅守和工程創新精神將其走到極致，中國企業完全有能力在與全球巨頭的競爭中，開辟出一條屬于自己的道路。

真正的護城河并非來自于對現有規則的適應，而是來自于對當前規則發出挑戰的勇氣和能力。

萬泰的這支疫苗，是中國生物醫藥產業的一次勝利，更是對全球所有致力于挑戰技術壟斷、實現普惠醫療的探索者的一次啟示。

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吳妮：nora4409