抗癌還能抗衰老！攻克“不可成藥”，這10項(xiàng)研究進(jìn)展值得關(guān)注

編者按：靶向蛋白降解劑（TPD）通過利用細(xì)胞自身的蛋白降解系統(tǒng)降解與疾病相關(guān)的靶蛋白。由于無需直接抑制靶蛋白的活性，這種治療模式有望針對(duì)許多以往被認(rèn)為“不可成藥”的靶點(diǎn)，因而成為新藥開發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。早在近10年前，這項(xiàng)技術(shù)剛剛起步時(shí)，藥明康德就開始布局相關(guān)能力和技術(shù)，積累了豐富的成功經(jīng)驗(yàn)，搭建起集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測(cè)試等能力的一體化賦能平臺(tái)。目前，該平臺(tái)已成功支持超過120款TPD分子的開發(fā)，其中20余款順利推進(jìn)至臨床階段。今年，TPD領(lǐng)域的前沿研究收獲頗豐：多款新型TPD技術(shù)誕生，發(fā)展迅速的PROTAC與分子膠技術(shù)也迎來了治療場(chǎng)景的突破。本文將回顧2025年上半年TPD領(lǐng)域的最新進(jìn)展。

從癌癥到抗衰：PROTAC新前沿

蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis Targeting Chimeras，簡稱PROTAC）是TPD領(lǐng)域最具代表性的技術(shù)之一，它由靶蛋白配體、E3泛素連接酶配體和連接鏈（Linker）三個(gè)關(guān)鍵部分組成。當(dāng)PROTAC同時(shí)結(jié)合目標(biāo)蛋白和E3連接酶時(shí)，E3酶會(huì)催化靶蛋白的多泛素化，使其被蛋白酶體識(shí)別并降解。

這種特殊作用機(jī)制賦予了PROTAC獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：它不需要長時(shí)間占據(jù)靶蛋白活性位點(diǎn)，只需短暫結(jié)合蛋白表面即可誘導(dǎo)其降解。這一特性使其能夠靶向缺乏明確活性位點(diǎn)的蛋白，包括轉(zhuǎn)錄因子、支架蛋白和突變體蛋白等傳統(tǒng)"不可成藥"靶點(diǎn)。過往的研究中，PROTAC技術(shù)已經(jīng)在腫瘤領(lǐng)域嶄露頭角，尤其在解決耐藥性和免疫微環(huán)境調(diào)控方面表現(xiàn)出巨大應(yīng)用潛力。

今年上半年，PROTAC的臨床領(lǐng)域迎來里程碑式進(jìn)展：首個(gè)PROTAC分子3期結(jié)果發(fā)布，vepdegestrant在攜帶ESR1突變的HR陽性、HER2陰性乳腺癌患者中，將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低超過40%。Arvinas和輝瑞近日已經(jīng)向美國FDA遞交vepdegestrant的新藥申請(qǐng)（NDA）。與此同時(shí)，PROTAC領(lǐng)域的前沿研究也取得了一系列突破性進(jìn)展。伴隨著對(duì)分子與細(xì)胞機(jī)制的探索，多款具有癌癥、衰老相關(guān)疾病治療潛力的PROTAC分子初露鋒芒。

例如，不久前的一項(xiàng)《自然》研究發(fā)現(xiàn)，STAT3蛋白會(huì)削弱樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞能力和T細(xì)胞活化功能，制約這類細(xì)胞在免疫檢查點(diǎn)阻斷治療（ICB）中的功能。為了解決這一問題，研究者開發(fā)了兩種新型STAT3靶向PROTAC分子SD-36和SD-2301。這些PROTAC分子能特異性誘導(dǎo)STAT3蛋白的泛素化降解，激發(fā)樹突狀細(xì)胞的抗癌潛能。在多種小鼠腫瘤模型中，SD-36或 SD-2301單藥治療就顯示出顯著療效，不僅能有效抑制腫瘤生長，還能克服ICB耐藥問題。機(jī)制研究表明，STAT3降解后樹突狀細(xì)胞的共刺激分子表達(dá)顯著上調(diào)，CD8+T細(xì)胞浸潤增加。SD-36、SD-2301與抗PD-L1抗體聯(lián)用，還可顯著增強(qiáng)療效。

另一項(xiàng)《分子細(xì)胞》研究設(shè)計(jì)了一種靶向NSD3S的PROTAC分子。研究指出，當(dāng)特定的泛素連接酶復(fù)合物調(diào)控出現(xiàn)故障，導(dǎo)致NSD3S蛋白水平異常升高，就會(huì)引發(fā)癌細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑的耐藥性。而在多種前列腺癌模型中，這款PROTAC能夠有效恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物PARP抑制劑的敏感度，為前列腺癌提供了新的聯(lián)合治療思路。

除了癌癥，PROTAC技術(shù)也有望在衰老相關(guān)疾病中“施展拳腳”。今年1月，《自然-衰老》的一項(xiàng)研究展示了一種新型雙靶點(diǎn)PROTAC分子753b，能夠同時(shí)降解BCL-xL和BCL-2這兩個(gè)關(guān)鍵的抗凋亡蛋白。在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中，753b治療選擇性地清除了肝臟中的衰老細(xì)胞，使纖維化面積減少60%以上。更重要的是，在MASH驅(qū)動(dòng)的肝癌模型中，753b能通過清除衰老細(xì)胞使肝癌發(fā)生率降低80%，治療性干預(yù)也能顯著抑制腫瘤進(jìn)展。

為了確保PROTAC分子發(fā)揮出強(qiáng)大功能，科學(xué)家們一直在嘗試提升其細(xì)胞內(nèi)遞送效率。一項(xiàng)發(fā)表于《細(xì)胞》的研究顯著提升了對(duì)相關(guān)機(jī)制的認(rèn)知。通過創(chuàng)新的探針技術(shù)，該研究首次鑒定出CD36是多種PROTAC分子的內(nèi)吞受體。研究發(fā)現(xiàn)，多個(gè)PROTAC以及雷帕霉素等大分子藥物，都能通過CD36依賴的內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞。在精確定位PROTAC分子與CD36的結(jié)合界面后，該研究通過對(duì)PROTAC進(jìn)行前藥修飾，使其與CD36的親和力提升10倍，細(xì)胞攝取效率提高3-5倍。

分子膠應(yīng)用范圍大提升

在TPD領(lǐng)域，分子膠以其小分子特性和獨(dú)特的誘導(dǎo)蛋白降解機(jī)制成為另一類重要療法。分子膠是一類能夠誘導(dǎo)或增強(qiáng)兩個(gè)蛋白質(zhì)相互作用的小分子，通常通過促使E3泛素連接酶與目標(biāo)蛋白結(jié)合，觸發(fā)泛素介導(dǎo)的蛋白降解。與PROTAC不同，分子膠本身不是雙功能分子，而是通過改變蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，間接促成目標(biāo)蛋白的降解。

經(jīng)典的分子膠，如沙利度胺（Thalidomide）及其衍生物可以結(jié)合CRBN（Cereblon）E3泛素連接酶，促使IKZF1/3等轉(zhuǎn)錄因子降解，用于多發(fā)性骨髓瘤治療。CRBN是一種E3泛素連接酶復(fù)合物的底物識(shí)別組分，一項(xiàng)剛剛發(fā)表于《科學(xué)》雜志的研究通過系統(tǒng)探索CRBN的靶點(diǎn)空間，揭示了分子膠誘導(dǎo)的新底物識(shí)別規(guī)則。篩選結(jié)果顯示，共有1633種人類蛋白可能具有表面暴露的G-loop樣基序，能夠與CRBN結(jié)合。這些蛋白覆蓋超過250種結(jié)構(gòu)域和近100種功能類別，其中包含大量傳統(tǒng)上被認(rèn)為"不可成藥"的靶點(diǎn)，有望大幅拓展分子膠的應(yīng)用范圍。

癌癥治療是分子膠研發(fā)的重要方向。今年2月《自然》的兩項(xiàng)背靠背研究發(fā)現(xiàn)，某些癌癥突變能使蛋白發(fā)揮類似分子膠的作用。例如髓母細(xì)胞瘤中反復(fù)出現(xiàn)的KBTBD4突變能使KBTBD4蛋白與組蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）緊密結(jié)合，進(jìn)而影響表觀遺傳調(diào)控。這種突變誘導(dǎo)的蛋白相互作用與小分子藥物UM171的作用機(jī)制高度相似。UM171作為分子膠，可通過降解HDAC1干預(yù)癌細(xì)胞干性，從而抑制腫瘤生長。研究還發(fā)現(xiàn)，UM171分子能夠橋接CUL3-RING E3 KBTBD4的特定結(jié)構(gòu)域和HDAC1的催化結(jié)構(gòu)域，將分子膠的應(yīng)用范圍擴(kuò)展至CRL3 E3家族，拓展了分子膠設(shè)計(jì)的可能性。

多款創(chuàng)新TPD分子涌現(xiàn)

除PROTAC和分子膠外，更多新型TPD技術(shù)正在推動(dòng)該領(lǐng)域向更精準(zhǔn)、更廣泛的方向發(fā)展。例如，溶酶體靶向嵌合體（Lysosome targeting chimera, LYTAC）是一項(xiàng)近年來受到關(guān)注的TPD策略，可以高效將細(xì)胞外蛋白或膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中進(jìn)行降解。今年，

Advanced Materials

Nature Chemical Biology

今年4月，

Angew

作為賦能全球靶向蛋白降解藥物開發(fā)的重要平臺(tái)之一，藥明康德早在此類藥物的浪潮剛剛興起之際，就快速搭建了綜合性的賦能平臺(tái)。藥明康德一體化平臺(tái)的能力不但涵蓋PROTAC，還包括分子膠、以及多種新興雙功能性蛋白降解劑類型。例如，誘導(dǎo)細(xì)胞外或細(xì)胞膜蛋白進(jìn)入溶酶體進(jìn)行降解的溶酶體靶向嵌合體（LYTAC），將抗體與蛋白降解劑偶聯(lián)產(chǎn)生的蛋白降解劑-抗體偶聯(lián)藥物（DAC），誘導(dǎo)靶蛋白被自噬體吞噬降解的自噬靶向嵌合小分子（AUTAC），以及靶向降解特定RNA的核糖核酸酶靶向嵌合體（RIBOTAC）等。

展望未來，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)基地與生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)，以獨(dú)特的一體化、端到端的CRDMO模式，助力靶向蛋白降解劑的開發(fā)，幫助合作伙伴將科學(xué)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為惠及全球患者的變革性藥物。

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