信號傳導(dǎo)機(jī)制研究獲突破！ 華南理工大學(xué)揭示“癌王”潛在治療策略

【導(dǎo)讀】胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種致命的惡性腫瘤，早期診斷困難且預(yù)后不良，迫切需要闡明決定胰腺癌發(fā)生和發(fā)展的分子決定因素。

6月27日，華南理工大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Cell Reports》上發(fā)表了研究論文，題為“Cingulin is an RNA-binding protein promoting pancreatic cancer through enhancing importin 7-mediated phospho-ERK nuclear translocation”，本研究中，研究人員證明了 CGN在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵致癌作用。CGN表達(dá)增加會促進(jìn)胰腺腺泡-導(dǎo)管化生（ADM），并且在 PDAC 發(fā)病和進(jìn)展過程中 CGN表達(dá)逐漸上調(diào)。CGN對 PDAC 細(xì)胞增殖、吉西他濱（GEM）耐藥性、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移是必需的，其過表達(dá)預(yù)示著患者預(yù)后不良。從機(jī)制上講，CGN作為一種 RNA 結(jié)合蛋白，激活了MAPK/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號通路，并促進(jìn)磷酸化 ERK（pERK）的核轉(zhuǎn)位，從而促進(jìn) PDAC 細(xì)胞的惡性行為。因此，本研究證明了 CGN形成了一個致癌信號軸，這可能是 PDAC 治療的有效靶點(diǎn)。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00696-5

背景知識

01

胰腺癌是消化系統(tǒng)中一種侵襲性很強(qiáng)的惡性腫瘤，早期診斷困難，預(yù)后不良。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的 5 年生存率總體不足 13%，而轉(zhuǎn)移性患者的 5 年生存率僅為 2.9%。許多 PDAC 患者在首次就診時已處于局部晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對現(xiàn)有治療手段無反應(yīng)。PDAC 可能由胰腺中的腺泡細(xì)胞通過腺泡 - 導(dǎo)管化生（ADM）起源，進(jìn)而發(fā)展形成胰腺上皮內(nèi)瘤變（PanIN），這是 PDAC 的主要非侵襲性癌前病變。全面了解 PDAC 發(fā)病和進(jìn)展的分子特征對于實現(xiàn)其早期診斷和有效管理至關(guān)重要。

CGN維持特定細(xì)胞屏障的完整性，顯然，CGN還參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移和基因表達(dá)。關(guān)于 CGN在癌癥中的作用的研究較少。miR-1270 通過靶向 CGN增強(qiáng)骨肉瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。miR-125b 通過抑制 CGN促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲。研究人員在卵巢癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)的 CGNc.3560C > T 變異體，誘導(dǎo)奧沙利鉑耐藥性，并促進(jìn)結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的腫瘤轉(zhuǎn)移。CGN對 RHO 信號通路具有相反的作用，表明 CGN在不同細(xì)胞和疾病中具有不同的功能。然而，CGN在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中的作用尚不清楚。

CGN在體內(nèi)抑制胰腺導(dǎo)管腺癌的增殖、轉(zhuǎn)移以及對吉西他濱的耐藥性

02

研究人員利用異種移植和同基因小鼠模型進(jìn)行了體內(nèi)實驗，以評估腫瘤生長、轉(zhuǎn)移以及對吉西他濱（GEM）的耐藥性。CGN敲低抑制了裸鼠體內(nèi) CFPAC-1 和 PK-59 腫瘤以及同基因 C57BL/6 小鼠體內(nèi) Panc02 腫瘤的生長。免疫組化染色顯示，CGN敲低降低了 Ki-67 陽性細(xì)胞的百分比。在同基因肝轉(zhuǎn)移模型中，CGN過表達(dá)促進(jìn)了肝轉(zhuǎn)移和侵襲性生長，而 CGN敲低則產(chǎn)生了相反的效果。值得注意的是，CGN敲低延長了荷瘤小鼠的生存期。總之，這些結(jié)果表明 CGN增強(qiáng)了胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）細(xì)胞的生長、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

為評估 CGN在 GEM 耐藥性中的作用，研究人員將過表達(dá) CGN的 Panc02 細(xì)胞植入小鼠體內(nèi)，并用 GEM 進(jìn)行治療。CGN過表達(dá)加速了腫瘤進(jìn)展，并增強(qiáng)了對 GEM 的化療耐藥性，這一點(diǎn)通過 Ki-67 染色顯示的增殖活性增加得到了證實。此外，CGN過表達(dá)還降低了荷瘤小鼠的存活率。從機(jī)制上講，CGN上調(diào)了 GEM 耐藥基因，例如 MRP1、MDR1 和 ABCG2，這可能介導(dǎo)了對 GEM 的治療耐藥性。這些結(jié)果表明，CGN由 GEM 治療誘導(dǎo)，并在 PDAC 模型中賦予了治療耐藥性。

研究人員對 Panc02 原位腫瘤進(jìn)行免疫組化分析顯示，αSMA+成纖維細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞或程序性死亡配體 1（PD-L1）+細(xì)胞在 CGN 調(diào)節(jié)后沒有顯著變化。這表明CGN促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）惡性轉(zhuǎn)化是獨(dú)立于免疫微環(huán)境重塑的，這與 TCGA 數(shù)據(jù)庫的預(yù)測一致。

CGN 促進(jìn)了胰腺癌的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移以及對吉西他濱的耐藥性

研究結(jié)論

03

綜上，CGN 通過 AXL 和 IPO7 這兩個 MAPK/ERK 信號通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子促進(jìn)了胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的增殖、腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和耐藥性。因此，CGN 在 PDAC 腫瘤發(fā)生中具有致癌作用，靶向 CGN 信號通路的治療策略可能對 PDAC 的治療具有潛在價值。

參考資料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00696-5

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