Adv Sci丨周穎/陳亮/單革團(tuán)隊(duì)揭示細(xì)胞外囊泡來(lái)源lncRNA促進(jìn)卵巢癌鉑耐藥的新機(jī)制

高級(jí)別漿液性卵巢癌 （ High-grade serous ovarian cancer, HGSOC ） 是致死率最高的婦科惡性腫瘤 。 HGSOC 早期發(fā)病隱匿，約 70% 的患者確診時(shí)已進(jìn)入晚期，給治療帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。目前，晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為腫瘤減滅術(shù)聯(lián)合以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療，隨后進(jìn)行維持治療。盡管多數(shù)患者經(jīng)規(guī)范治療后病情可得到緩解，但由于鉑類藥物耐藥等原因，大部分患者仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。對(duì)于復(fù)發(fā)患者，若初次治療時(shí)對(duì)鉑類藥物敏感，仍可繼續(xù)使用含鉑化療方案。然而，一旦出現(xiàn)鉑耐藥，后續(xù)治療選擇將極為有限，患者預(yù)后極差。因此，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療仍是改善卵巢癌患者預(yù)后的基石。 深入解析卵巢癌耐藥機(jī)制，并篩選鑒定關(guān)鍵診療分子標(biāo)志物，不僅對(duì)改善患者預(yù)后具有重要臨床意義，還將為新型靶向藥物的開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)。

小細(xì)胞外囊泡 （ small extracellular vesicle, sEV ） 是細(xì)胞間通訊的重要媒介 ，來(lái)源于幾乎所有的細(xì)胞 。 s EV 可攜帶諸如非編碼 R NA 在內(nèi)的 物質(zhì) 介導(dǎo)細(xì)胞 - 細(xì)胞通訊， 調(diào)控受體細(xì)胞表型 ，參與腫瘤微環(huán)境的塑造。本研究團(tuán)隊(duì) 既往研究 揭示了 長(zhǎng)鏈非編碼 RNA PLADE 可經(jīng)由卵巢癌腹水外泌體傳遞，通過(guò) 促進(jìn) HNRNPD 蛋白的泛素化降解誘導(dǎo) R-loop 形成以降低基因組穩(wěn)定性 ，進(jìn)而促進(jìn) HGSOC 對(duì)順鉑的敏感性 （ BioArt MED : ） 。 然而， 關(guān)于 包括 lncRNA 在內(nèi)的非編碼 R NA 在 HGSOC 鉑耐藥中的功能和機(jī)制 的研究 依然 較少，臨床上仍需解析 HGSOC 調(diào)控順鉑耐藥的深層機(jī)制， 以 尋找新的逆轉(zhuǎn)卵巢癌鉑耐藥的靶點(diǎn) 和治療策略 。

近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 周穎 主任醫(yī)師 / 研究員 、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部 陳亮 研究員和 單革 教授團(tuán)隊(duì)在 Advanced Science 雜志在線發(fā)表題為 Tumor Small Extracellular Vesicle-Transmitted LncRNA CATED Promotes Platinum-Resistance in High-Grade Serous Ovarian Cancer 的合作研究論文，揭示了HGSOC腫瘤組織來(lái)源的小細(xì)胞外囊泡傳遞的lncRNA CATED與解旋酶DHX36互作，并通過(guò)SUMO化修飾促進(jìn)DHX36的表達(dá)水平，進(jìn)而增強(qiáng)下游靶標(biāo)RAP1A mRNA翻譯，激活MAPK通路并促進(jìn)鉑耐藥。靶向CATED的ASO藥物則在體內(nèi)外有效逆轉(zhuǎn)了HGSOC的耐藥性，為逆轉(zhuǎn)耐藥提供了新的思路。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì) HGSOC 患者腫瘤組織 來(lái)源 sEV 的 RNA 測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn) lncRNA CATED 在鉑類耐藥患者的腫瘤 組織 及 相應(yīng)的 sEV 中顯著高表達(dá)，且 低水平 C ATED 與患者良好預(yù)后顯著相關(guān)。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)， CATED 在體內(nèi)外 可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制凋亡增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞對(duì) 順鉑 的耐藥性，且這一效應(yīng)可通過(guò) sEVs 在細(xì)胞間傳遞，并在小鼠模型中重現(xiàn)。

機(jī)制 上 ， CATED 直接結(jié)合 RNA 解旋酶 DHX36 ，并通過(guò)招募 SUMO E3 連接酶 PIAS1 ，促使 DHX36 在 K105 位點(diǎn)發(fā)生 SUMO 化修飾 。 SUMO 化修飾是一種類似于泛素化修飾的蛋白翻譯后修飾， SUMO 蛋白 能夠與目標(biāo)蛋白 的特定位點(diǎn)的賴氨酸直接共價(jià)結(jié)合 以完成修飾 ， 受到這一 修飾的 蛋白質(zhì)則 穩(wěn)定性 提 高 。研究人員發(fā)現(xiàn) CATED 對(duì) DHX36 的 SUMO 化修飾 增強(qiáng) 了 D HX36 蛋白的 穩(wěn)定性。 此前有報(bào)道表明 DHX36 可以與 靶標(biāo) m RNA 5 ’ UTR 區(qū)域的 G4 結(jié)構(gòu)結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮解旋作用，最終促使 m RNA 的翻譯增加而上調(diào) 靶標(biāo) 蛋白表達(dá)量 。 該研究通過(guò) RIP-seq 分析發(fā)現(xiàn) RAP1A 是 DHX36 潛在的下游調(diào)控靶標(biāo)， 并 證實(shí) DHX36 通過(guò)結(jié)合 G4 結(jié)構(gòu) 進(jìn)一步促進(jìn)下游 RAP1A mRNA 的翻譯，最終激活 MAPK 信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)鉑類耐藥。

研究團(tuán)隊(duì) 繼續(xù) 利用 靶向 C ATED 的 反義寡核苷酸 （ Antisense oligonucleotide , ASO ）在小鼠體內(nèi) 敲低 CATED ，成功逆轉(zhuǎn) sEV 傳遞的鉑耐藥表型，證實(shí) 了 靶向 CATED-DHX36-RAP1A -MAPK 軸可成為改善 HGSOC 化療效果新策略 的潛力 。

綜上所述， 該研究為 腫瘤微環(huán)境下 lncRNA-RBP 互作與調(diào)控的機(jī)制提供了新的見(jiàn)解， 從 s EV 傳遞 lnc RNA 的角度 部分揭示了卵巢癌腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 。 此外，該研究證實(shí)了 靶向 C ATED -DHX36-RAP1A -MAPK 軸 能夠有效逆轉(zhuǎn) H GSOC 的鉑耐藥， 也為 H GSOC 的治療 提供了重要的理論依據(jù)和潛在的干預(yù)靶點(diǎn) 。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科 劉益 博士為該研究的第一作者，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科周穎主任醫(yī)師 / 研究員 、 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部陳亮研究員、單革教授為該論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202505963

制版人：十一

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