上海
編者按：NOD樣受體3（NLRP3）炎性小體的異常或慢性激活與多種代謝疾病、炎癥性疾病和自身免疫性疾病的發生和發展相關。因此，能夠特異性阻止NLRP3炎性小體形成和激活的分子，成為藥物研發的熱門目標。
近日，IFM Therapeutics的研究團隊在
Journal of Medicinal Chemistry期刊發表論文，詳細描述了一種對NLRP3具有強效選擇性的“first-in-class”小分子拮抗劑——DFV890（又稱IFM‐2427）的發現過程。DFV890通過直接結合NLRP3來抑制中樞神經系統外NLRP3的活性，從而避免相關促炎性細胞因子的成熟以及細胞焦亡。目前，DFV890治療多種疾病的2期臨床試驗正在進行。論文指出，在該研究中，藥明康德與多家研究機構的生物學、ADME和DMPK團隊完成了多項體內外分析實驗。
人體的先天免疫系統是抵抗病原微生物的第一道防線。在這道防線上，有一種名為NLRP3的免疫調節蛋白充當著傳感器，當它被入侵微生物激活后，能夠改變蛋白構象，引發多蛋白分子機器“炎性小體”（inflammasome）的組裝，隨后觸發細胞炎癥反應，例如激發“焦亡”程序，將感染了病原微生物的細胞清除。
然而NLRP3并非只會在感染狀態下被激活。過去十多年的研究發現，多種代謝疾病、炎癥性疾病和自身免疫性疾病都與NLRP3在非感染狀態下的長期激活有關，常見的包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、痛風、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎和心血管疾病。一些新研究還發現，在人們熟悉的阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病中，NLRP3炎性小體的激活也是驅動特征性病理變化——tau蛋白異常——的一個重要因素。
這些發現導致NLRP3成為藥物研發領域一個富有前景的熱門靶點，尤其是通過小分子特異性阻止NLRP3炎性小體的形成和激活，同時又保持免疫系統其他部分的正常功能，有望為多種與慢性炎癥相關的疾病帶來開創性療法。
根據
Journal of Medicinal Chemistry論文的描述，新的小分子拮抗劑DFV890以第一代NLRP3拮抗劑CRID3為起點，經過一系列結構分析，由磺酰亞胺酰胺（sulfonimidamide）取代CRID3的磺酰脲（Sulfonyl Urea）基團作為核心結構，以提高化學穩定性和滲透性。同時，通過雜環取代和立體選擇性優化，減少代謝毒性，提升活性，顯著改善藥代動力學特性。
效力數據顯示，DFV890在培養的人THP-1細胞系和人全血細胞中可以有效阻斷NLRP3炎性小體下游的炎癥因子IL-1β，IC50值顯示藥物活性提高近18倍。藥代動力學分析表明，與優化前相比，DFV890在肝細胞中的清除率降低至1/10左右，動物模型中口服生物利用度翻倍。這些藥代動力學特性的提升意味著更少的藥物劑量即可達到有效血藥濃度，預測人用劑量從1200mg降至45mg，也意味著臨床用藥的安全性更優。
▲DFV890的結構改造示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
諾華公司在2019年獲得了IFM Therapeutics子公司IFM Tre的NLRP3抑制劑產品組合的全部權利，包括這款已處于臨床階段的“first-in-class”拮抗劑。目前，DFV890已經進入多項臨床2期試驗，評估其對膝骨關節炎、家族性寒冷性自身炎癥綜合征（一種罕見的遺傳病）的有效性和安全性，以及在冠心病患者中降低炎癥的效果等。期待靶向NLRP3的突破性藥物能夠早日問世，造福廣泛疾病的患者。
參考資料：
[1] [1] Dong-Ming Shen et al., Discovery of DFV890, a Potent Sulfonimidamide-Containing NLRP3 Inflammasome Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry (2025) Doi: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02759
[2] Christina Ising et al., NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature (2019) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1769-z
[3] IFM Therapeutics and Novartis Complete Previously Announced Acquisition of IFM Tre. Retrieved May 8, 2019 from https://www.ifmthera.com/news/ifm-therapeutics-and-novartis-complete-previously-announced-acquisition-of-ifm-tre/
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