斬獲拉斯克獎(jiǎng)和諾獎(jiǎng)，他們憑借直覺(jué)的力量

Mitchell Leslie | 撰文

齊 萱 | 翻譯

1984年7月一個(gè)星期二的早晨，澳大利亞弗里曼特爾醫(yī)院（Fremantle Hospital）的32歲醫(yī)生巴里·馬歇爾（Barry Marshall）請(qǐng)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員為他調(diào)制了一杯“烈酒”。技術(shù)員將兩個(gè)培養(yǎng)皿中密密麻麻的細(xì)菌刮入到一小杯牛肉湯中。馬歇爾回憶道，他“迅速地像喝烈酒一樣”吞下了那杯渾濁的棕色液體。

巴里·馬歇爾和J·羅賓·沃倫

他之所以喝下這杯令人作嘔的液體，是為了驗(yàn)證一個(gè)激進(jìn)的假設(shè)。五年前，他的同事、皇家珀斯醫(yī)院（Royal Perth Hospital）的病理學(xué)家J·羅賓·沃倫（J. Robin Warren）在胃炎患者的組織樣本中發(fā)現(xiàn)了一種螺旋狀的細(xì)菌，如今被稱(chēng)為幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori）。通過(guò)初步研究，馬歇爾和沃倫確信這種細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致潰瘍和其他胃腸道問(wèn)題。

但在當(dāng)時(shí)這一觀點(diǎn)幾乎無(wú)人認(rèn)同。為了證實(shí)這一猜測(cè)，他們需要證明感染這種細(xì)菌的人會(huì)因此生病。20世紀(jì)80年代中期，抗酸劑和飲食調(diào)整可以治療潰瘍，但潰瘍常常復(fù)發(fā)，有時(shí)甚至?xí)?yán)重到需要手術(shù)切除部分胃部。馬歇爾不想讓其他人冒險(xiǎn)接觸這種細(xì)菌。“當(dāng)時(shí)世界上唯一能對(duì)吞下幽門(mén)螺桿菌的風(fēng)險(xiǎn)做出知情同意的人就是我，”他寫(xiě)道。

他沒(méi)有向醫(yī)院上級(jí)或妻子報(bào)備這個(gè)實(shí)驗(yàn)。但在他喝下細(xì)菌混合液的幾天后，妻子和母親注意到他的呼吸“惡臭難聞”。馬歇爾很快開(kāi)始感到腹脹和不適，每天早上都會(huì)嘔吐。

吞下細(xì)菌十天后，馬歇爾接受了內(nèi)窺鏡檢查，醫(yī)生將一根長(zhǎng)管插入他的食道，從他的胃壁取出一份樣本。在顯微鏡下，組織樣本中布滿了幽門(mén)螺桿菌的螺旋狀細(xì)胞，并顯示出感染的跡象，包括白細(xì)胞的入侵。在喝下細(xì)菌溶液前馬歇爾沒(méi)有感染這種細(xì)菌，但感染后并未發(fā)展成潰瘍。他似乎自發(fā)地康復(fù)了，但仍服用了一療程的抗生素以徹底清除任何殘留的感染。馬歇爾說(shuō)，這個(gè)實(shí)驗(yàn)提供了“任何人都無(wú)法反駁的客觀證據(jù)”。

“那確實(shí)是一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，”貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的胃腸病學(xué)家、醫(yī)學(xué)榮譽(yù)教授J·托馬斯·拉蒙特（J. Thomas Lamont）說(shuō)道，他與這項(xiàng)研究并無(wú)關(guān)聯(lián)。

幽門(mén)螺桿菌致病能力的發(fā)現(xiàn)顛覆了長(zhǎng)期以來(lái)醫(yī)學(xué)界認(rèn)為潰瘍是由胃酸過(guò)多、壓力或不良飲食引起的觀點(diǎn)。“馬歇爾的發(fā)現(xiàn)改變了一切，”拉蒙特表示。醫(yī)生們首次可以通過(guò)對(duì)抗引起潰瘍的細(xì)菌來(lái)治療潰瘍——如今的標(biāo)準(zhǔn)療法包括抗生素和減少胃酸的藥物。

馬歇爾的發(fā)現(xiàn)不僅為他贏得了1995年的阿爾伯特·拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)（Albert Lasker Clinical Medical Research Award）和2005年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（后者與沃倫共享），還因另一個(gè)原因而具有重要意義。埃默里大學(xué)（Emory University）傳染病醫(yī)生、醫(yī)學(xué)榮譽(yù)教授羅伯特·蓋恩斯（Robert Gaynes）說(shuō)，在馬歇爾開(kāi)始研究之前，醫(yī)生們將傳染病與慢性病區(qū)分開(kāi)來(lái)。“當(dāng)馬歇爾證明一種微生物會(huì)導(dǎo)致慢性病——潰瘍時(shí)，這條界限開(kāi)始模糊，”蓋恩斯表示。此后，研究人員發(fā)現(xiàn)微生物可能引發(fā)多種慢性疾病，包括關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、某些癌癥，甚至可能包括阿爾茨海默病。“這是一次巨大的范式轉(zhuǎn)變，”蓋恩斯說(shuō)。

01

孤獨(dú)的探索

馬歇爾承認(rèn)自己本不太可能成為醫(yī)學(xué)革命者。他1951年出生于卡爾古利（Kalgoorlie），這是珀斯以東約600公里的一個(gè)采礦小鎮(zhèn)。他的父親曾是一名鉗工學(xué)徒，后來(lái)成為柴油機(jī)械師和制冷工程師。母親曾接受過(guò)護(hù)士培訓(xùn)，但在懷孕后放棄了工作。馬歇爾7歲時(shí)，全家搬到了珀斯，以便他和兄弟姐妹獲得更好的教育和職業(yè)機(jī)會(huì)。

小時(shí)候，馬歇爾閱讀了他能接觸到的一切書(shū)籍，包括父親的技術(shù)書(shū)籍和母親的護(hù)理教材。“我想我天生就有無(wú)盡的好奇心，”他回憶道。馬歇爾對(duì)他在珀斯天主教學(xué)校接受的物理和化學(xué)教育贊不絕口，但由于學(xué)校教室不足，他無(wú)法學(xué)習(xí)生物學(xué)。

2014年，巴里·馬歇爾在西澳大利亞大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室工作由西澳大學(xué)提供

在珀斯的西澳大利亞大學(xué)（University of Western Australia），馬歇爾決定學(xué)醫(yī)，因?yàn)樗J(rèn)為自己無(wú)法應(yīng)付電氣工程所需的數(shù)學(xué)，而電氣工程是他的另一個(gè)主要興趣。終于，他可以學(xué)習(xí)生物學(xué)了。“我仿佛置身天堂，”他回憶道。馬歇爾通過(guò)了考試，但并未表現(xiàn)出未來(lái)拉斯克獎(jiǎng)和諾貝爾獎(jiǎng)得主的潛質(zhì)。他說(shuō)他學(xué)會(huì)了節(jié)省精力，以便追求其他活動(dòng)并陪伴日益壯大的家庭——1974年從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)時(shí)，他已經(jīng)結(jié)婚并有了兩個(gè)孩子。

畢業(yè)后，他無(wú)法決定專(zhuān)攻哪個(gè)領(lǐng)域。在繼續(xù)醫(yī)學(xué)培訓(xùn)期間，他先后在風(fēng)濕病學(xué)、腫瘤學(xué)、血液學(xué)等領(lǐng)域各待了六個(gè)月，每個(gè)領(lǐng)域他都喜歡。每次，“我都會(huì)回家說(shuō)，‘就是它了。這就是我想做的。’”到20世紀(jì)70年代末，他傾向于心臟病學(xué)，并在皇家珀斯醫(yī)院開(kāi)始了住院醫(yī)生的工作，希望學(xué)習(xí)心臟手術(shù)。

他的培訓(xùn)要求有研究經(jīng)驗(yàn)。1981年尋找研究項(xiàng)目時(shí)，他聽(tīng)說(shuō)沃倫正在尋找合作伙伴，幫助研究胃活檢樣本中一種不尋常的螺旋狀細(xì)菌。馬歇爾對(duì)此很感興趣，因?yàn)獒t(yī)學(xué)專(zhuān)家曾宣稱(chēng)胃酸過(guò)高，細(xì)菌無(wú)法存活。他和沃倫同意合作，但他的期望并不高。“如果羅賓讓我成為論文的合著者，并描述一種新細(xì)菌，那該多好，”馬歇爾想。

02

革命性的假設(shè)

當(dāng)研究人員開(kāi)始調(diào)查時(shí)，醫(yī)學(xué)界的共識(shí)是胃酸過(guò)多導(dǎo)致潰瘍，通常由壓力引起。潰瘍可能很?chē)?yán)重——患者有時(shí)會(huì)因內(nèi)出血死亡。當(dāng)時(shí)的熱門(mén)新療法是西咪替丁（Tagamet）等減少胃酸產(chǎn)生的藥物。盡管這些藥物能緩解潰瘍癥狀，但并非根治之法。如果患者停止服藥，潰瘍常常會(huì)復(fù)發(fā)。

起初，馬歇爾和沃倫并不確定這種螺旋狀細(xì)菌在胃中做什么。為了確定這種細(xì)菌的普遍性，1982年，科學(xué)家們分析了100名接受內(nèi)窺鏡檢查患者的活檢樣本。77%的胃潰瘍患者攜帶幽門(mén)螺桿菌，55%的胃炎患者和所有十二指腸潰瘍患者（小腸的第一部分）也攜帶這種細(xì)菌。這些高比例表明細(xì)菌可能有害，但研究中只有13名患者患有十二指腸潰瘍。“胃腸病學(xué)家會(huì)接受一項(xiàng)基于西澳大利亞珀斯13名患者的革命性發(fā)現(xiàn)嗎？這不可能發(fā)生，”馬歇爾寫(xiě)道。

他是對(duì)的。“胃腸病學(xué)家一個(gè)字都不信，”蓋恩斯說(shuō)。“他遭到了嘲笑。”馬歇爾描述他職業(yè)生涯中最痛苦的拒絕顯示了懷疑的強(qiáng)烈程度。1983年，他和沃倫申請(qǐng)?jiān)诎拇罄麃喌囊淮沃匾改c病學(xué)會(huì)議上發(fā)表一篇描述他們工作的論文。組織者拒絕了他們，因?yàn)樵u(píng)審者將他們的提交列為當(dāng)年最差的之一，馬歇爾回憶道。更糟糕的是，組織者甚至不允許他展示海報(bào)，這是一種不太顯眼的展示結(jié)果的方式。他說(shuō)，他們的意思是，“如果你不來(lái)參加會(huì)議，我們會(huì)很高興，因?yàn)樽龀鲞@樣的研究有點(diǎn)丟人。”

03

說(shuō)服懷疑者

馬歇爾和沃倫說(shuō)服了世界著名的醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）接受他們的兩篇論文，描述了這種細(xì)菌并暗示其與潰瘍和胃炎有關(guān)。但他們?nèi)晕醋C實(shí)幽門(mén)螺桿菌會(huì)引發(fā)潰瘍。

大多數(shù)胃腸病學(xué)家懷疑細(xì)菌假說(shuō)，因?yàn)檫@種細(xì)菌在普通人群中已經(jīng)很普遍，拉蒙特說(shuō)。在一些調(diào)查中，超過(guò)80%的人感染了這種細(xì)菌。“如果我發(fā)現(xiàn)一種可能導(dǎo)致潰瘍的細(xì)菌存在于84%的患者胃中，但也存在于大多數(shù)沒(méi)有潰瘍的受試者中，我會(huì)轉(zhuǎn)向其他研究，”拉蒙特說(shuō)，他最初對(duì)馬歇爾和沃倫的說(shuō)法持懷疑態(tài)度。

但馬歇爾確信細(xì)菌是潰瘍的罪魁禍?zhǔn)祝诎岬界晁菇紖^(qū)的弗里曼特爾醫(yī)院后繼續(xù)研究。為了證明這一點(diǎn)，馬歇爾需要證明感染這種細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致潰瘍。但當(dāng)他將幽門(mén)螺桿菌接種到豚鼠、兔子和小鼠體內(nèi)時(shí)，細(xì)菌并未在它們的胃中生長(zhǎng)。他和同事隨后嘗試感染小豬。為了確定動(dòng)物是否攜帶細(xì)菌，研究人員必須獲取胃組織樣本。但豬長(zhǎng)得太大，無(wú)法使用為人類(lèi)設(shè)計(jì)的內(nèi)窺鏡。因此實(shí)驗(yàn)失敗了。

幽門(mén)螺桿菌，彩色透射電子顯微鏡（TEM）

馬歇爾感到沮喪，“沒(méi)有令人信服的數(shù)據(jù)證明細(xì)菌確實(shí)是病原體。”沒(méi)有證據(jù)，他無(wú)法獲得資金進(jìn)行臨床試驗(yàn)來(lái)測(cè)試抗生素治療潰瘍的效果。別無(wú)選擇，馬歇爾決定在自己身上進(jìn)行下一個(gè)實(shí)驗(yàn)。他曾用抗生素和鉍劑（Pepto Bismol的成分）治愈了一些潰瘍患者。“我相當(dāng)自信，如果我病得很重，我可以根除這種細(xì)菌。”

他吞下細(xì)菌溶液后短暫而不適的疾病導(dǎo)致了進(jìn)一步的研究，證實(shí)了幽門(mén)螺桿菌的作用。1985年，他和同事進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，十二指腸潰瘍患者服用不同組合的抗生素和鉍劑。當(dāng)細(xì)菌持續(xù)存在時(shí)，潰瘍復(fù)發(fā)的可能性比治療消除細(xì)菌時(shí)高出約四倍。

馬歇爾和沃倫的觀點(diǎn)在澳大利亞得到了認(rèn)可，醫(yī)生們開(kāi)始用抗生素治療潰瘍。但當(dāng)馬歇爾1986年在弗吉尼亞大學(xué)（University of Virginia）工作時(shí)，他發(fā)現(xiàn)美國(guó)普遍存在懷疑態(tài)度。但證據(jù)不斷積累。1994年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health）的一次會(huì)議正式得出結(jié)論，潰瘍患者應(yīng)接受抗菌治療。

馬歇爾搬到美國(guó)后繼續(xù)研究幽門(mén)螺桿菌，并開(kāi)發(fā)了一種檢測(cè)細(xì)菌的呼吸測(cè)試，以避免患者承擔(dān)內(nèi)窺鏡檢查的費(fèi)用和不適。1996年，他和妻子回到珀斯，在西澳大利亞大學(xué)工作，至今仍在。

蓋恩斯說(shuō)，馬歇爾推翻醫(yī)學(xué)正統(tǒng)觀念得益于他的堅(jiān)韌。“他堅(jiān)持了下來(lái)，”盡管有醫(yī)生的懷疑和實(shí)驗(yàn)的挫折。此外，馬歇爾具有改革者的性格。他稱(chēng)自己魯莽，毫不畏懼挑戰(zhàn)醫(yī)學(xué)權(quán)威。“我從不尊重權(quán)威，”他告訴一位采訪者。拉蒙特說(shuō)，在偏遠(yuǎn)地區(qū)工作也使馬歇爾免受一些批評(píng)。“如果他在波士頓，精英教授們會(huì)對(duì)他投以如此多的懷疑。”

蓋恩斯說(shuō)，馬歇爾的研究有多重要，一個(gè)標(biāo)志是有抱負(fù)的外科醫(yī)生不再學(xué)習(xí)如何做潰瘍手術(shù)。“幾乎不需要了。”馬歇爾不僅改變了潰瘍治療。拉蒙特說(shuō)，關(guān)于幽門(mén)螺桿菌的最新研究帶來(lái)了第二個(gè)好處：這種細(xì)菌還會(huì)導(dǎo)致胃癌。主要?dú)w功于消除幽門(mén)螺桿菌的治療，全球胃癌發(fā)病率有所下降。拉蒙特說(shuō)，馬歇爾的工作“產(chǎn)生了巨大影響。”

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