上海
結直腸癌是死亡率很高的惡性腫瘤，過去被看作“老年病”。然而自20世紀90年代以來，研究者在全球的臨床數據中發現了一個驚人的趨勢：患上結直腸癌的中青年（18~49歲）越來越多了！
按照發病年齡劃分，不到50歲就發生的結直腸癌屬于早發性結直腸癌。多項研究數據顯示，在過去二十年里，數十個國家地區的早發性結直腸癌發病率已經翻了一番。這一趨勢繼續下去的話，預計到2030年，結直腸癌將成為中青年癌癥相關死亡的主要原因。
圖片來源：123RF
年輕人的結直腸癌發病率為何會不斷上升？不少研究探討過可能的原因。從年輕患者的家族史來看，遺傳因素并不占主導。有人猜測這與過去幾十年里人們飲食結構發生的變化有關，尤其是高糖高脂肪、超加工食品的攝入增加，膳食纖維攝入過低，使腸道炎癥反應增加，驅動腫瘤發展。還有研究指向了環境化學品的暴露，尤其是在胎兒或幼兒發育期間接觸殺蟲劑、特定類型的合成激素或抗生素，可能增加成年后患結直腸癌的風險。
然而在分析了大量的流行病學文獻、大規模隊列研究的數據后，科學家發現已明確的風險因素還不能完全解釋結直腸癌發病率在中青年人群中的明顯上升。換句話說，還有其他未知風險因素導致了早發性結直腸癌的激增。
本周，頂尖學術期刊《自然》以“加速預覽”（accelerated article preview）的方式上線了一篇論文。一個國際研究小組在綜合分析了全球近千名結直腸癌患者的基因突變特征后，指出了早發性結直腸癌的潛在微生物“元兇”：大腸桿菌產生的細菌毒素——大腸桿菌素（colibactin）。
我們知道，腸道是人體中眾多微生物駐扎的“大本營”，大腸桿菌就是其中的常見細菌。大多數大腸桿菌菌株對人體無害，但也有一部分菌株會產生毒素，有些毒素可導致腹部絞痛和腹瀉的癥狀，或是引起尿路感染、新生兒腦膜炎等。
2006年，從新生兒細菌性腦炎膜中分離出來的大腸桿菌菌株中，科學家發現了一種新的毒素，將其命名為大腸桿菌素。研究發現，大腸桿菌素屬于基因毒素，在人類細胞中會引起DNA雙鏈斷裂和染色體畸變，誘導特征性的基因突變，比如被稱為SBS88（富含A/T區域的單堿基替換）和ID18（短插入缺失）的體細胞變異特征。
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大腸桿菌素損傷DNA的特性引起了研究人員的注意：它會不會是促進結直腸癌細胞癌變的罪魁禍首？在此次研究發表之前，有些工作已經找到了一些線索。比如，分泌大腸桿菌素的大腸桿菌在其基因序列中都有所謂的“pks”基因島（即
pks+大腸桿菌），在結直腸癌患者中，攜帶
pks+大腸桿菌的比例要遠高于健康人。體外實驗還顯示，在接觸
pks+大腸桿菌后，發生的基因突變特征與患者腫瘤樣本中直接檢測出的突變特征一致。這些結果都指向，大腸桿菌素可能是致癌突變的來源。
相比先前的發現，此次發表的研究結果引人注目地指出了大腸桿菌素與早發性結直腸癌之間的關系。來自美國、巴西、俄羅斯、日本、泰國等不同國家的研究小組匯集了11個國家地區的981名結直腸癌患者（包括早發性和晚發性）的樣本，對結腸細胞的全部基因序列進行測序，并系統分析了其中的突變特征。
根據分析結果，研究人員發現SBS88、ID18等大腸桿菌素特征性的突變模式在40歲以下發病的成年患者中明顯富集，比70歲以上診斷病例高出了3倍多。而且，在早發病例高發的地區，這些突變模式也普遍更為常見。
研究者評估了不同突變特征的發生時間，證實大腸桿菌素相關突變特征出現在腫瘤發展的早期，并在
APC驅動突變（直接促進結直腸癌發展的最早的基因改變之一）中約占15%。這意味著，可能是童年早期接觸到的大腸桿菌素啟動了DNA的分子變化，為中青年時期的結直腸癌發生埋下了“種子”。
作者指出，新研究為大腸桿菌素促進結直腸癌發生提供了強有力的支持，但仍需要進一步研究來確定因果關系。
而研究結果指出的新問題或許更值得關注：如何減輕大腸桿菌素的有害影響，遏制早發性結直腸癌的高發趨勢？如果早發性結直腸癌是童年時期接觸了產生大腸桿菌素的細菌所致，那么可以做些什么來預防或減少這種接觸？有沒有哪些特定的環境、飲食或生活方式促成了大腸桿菌素的產生？我們是否能通過某些益生菌來遏制或清除體內產生大腸桿菌素的有毒細菌？這些重要的問題有待后續研究的回答。
封面圖來源：123RF
參考資料：
[1] Díaz-Gay, M. et al., Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer. Nature (2025) https://doi.org/ 10.1038/s41586-025-09025-8
[2] Childhood exposure to bacterial toxin may be triggering colorectal cancer epidemic among the young Retrieved Apr. 25, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1081222
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