仿制藥與原研藥的差異在哪里？

現代仿制藥的歷史其實并不長，

在1984年以前藥企幾乎不碰仿制藥，

原因是當時的仿制藥并不賺錢。

布洛芬的原研藥——芬必得，國內由中美史克生產，每顆價格1.25元；電商平臺最便宜的仿制藥每顆0.125元。通常來說，仿制藥的價格是遠低于原研藥的，自然大家會對更便宜的仿制藥產生懷疑。

仿制藥是怎么來的？

原研藥是藥企在首次發現某種化合物能夠治療某種疾病后研制的藥物，通常需要10—15年的研發周期，所以定價相當高。大多數國家規定了20年的藥物專利保護期，超過這個年限，藥企就能依照公開資料，生產出相同療效的藥品，也就是仿制藥。中國有5000多家藥廠，99%都是仿制藥企業，在國內的藥品市場上，仿制藥占總銷售額的78%左右，而美國市場上，仿制藥銷售額占比已經超過90%。

仿制藥的歷史其實并不長，在1984年以前藥企幾乎不碰仿制藥，原因是當時的仿制藥并不賺錢。藥企需要等到20年的專利保護期完全過去，才能對原研藥進行研究，而且還要重新進行臨床試驗來證明藥物的安全性和有效性，投入的成本和時間足夠研制一款新藥。1983年美國有家名叫博拉（Bolar）的仿制藥公司打算仿制一款名叫“氟西泮”的安眠藥，而這款原研藥來自大名鼎鼎的羅氏集團（Roche）。當時氟西泮的專利還沒過期，而博拉公司打算反向分析出氟西泮的成分和制備工藝，然后在專利到期的第一時間就提交申請?？墒?，羅氏集團知道后馬上起訴了博拉公司，并輕松打贏了這場官司。1984年，美國頒布了“哈奇-韋克斯曼法案（Hatch-Waxman Act）”，設立了仿制藥簡化申請，允許仿制藥制造商在原研藥的專利到期之前進行研究，并且取消了臨床試驗的要求，只需要證明自家的仿制藥跟原研藥具有生物等效性就能獲得批準。這項法案讓仿制藥成為真正的產業，豐厚的利潤吸引了無數藥企。同時，仿制藥每年為美國醫療系統節省了約1670億美元。

如何證明兩種藥一模一樣呢？醫藥界有一個詞叫“一致性評價”，許多仿制藥的外包裝上會有一個藍色的對鉤標志，說明這款仿制藥已經通過了藥監部門的“一致性評價”。理論上，證明它在質量和療效上與原研藥一致，在臨床上具有可替代性。一致性評價是集采招標藥品的準入門檻，根據國家藥品監督管理相關規定，仿制藥一致性評價是通過生物等效性試驗（BE）來完成評價的。我國在2015年開始改革推進仿制藥的一致性評價工作。具體方法是，招募一批健康志愿者，年齡在18—50周歲之間，一般有18—24名，分成兩組，一組志愿者先服用仿制藥，間隔一段時間再服用原研藥；另一組志愿者先服用原研藥，間隔一段時間再服用仿制藥。

藥物在進入人體后，會有一個起效過程。原研藥的起效過程類似一個曲線，在這個最高點表示藥物的最大血藥濃度（Cmax），曲線下的面積表示藥物在體內暴露水平（AUC）。而仿制藥要想通過一致性評價，它的最大血藥濃度需達到原研藥的70—143%，體內暴露水平需達到80—120%。符合這個標準就可以認為仿制藥與原研藥生物等效，具有可替代性。

生物等效性試驗的周期一般在半年內，進行一次一致性評價檢測大概需要300萬—500萬元，其中100萬—200萬是體外研究試驗費用，另外200萬—300萬是生物等效研究試驗費用，并且如果檢測不合格，就需另外投入更多的人力與資金進行重新研制、檢測。但是，參與生物等效性試驗的不是病患，而是健康的志愿者，所以一致性評價的重點在于“一致”而非“效果”。

“等效”與“療效”并不完全等同

藥物的生物等效性與療效一致性并不完全等同，這也是為什么會出現仿制藥達不到原研藥療效的情況。生物等效性試驗主要關注藥物的藥代動力學，也就是藥物在體內的吸收、分布、代謝。但療效一致性需要準確的臨床數據。一般來說，仿制藥不需要做臨床試驗，所以在長期效果、副作用的發生率、患者群體的差異等臨床因素上可能會和原研藥有區別。

2022年美國佛羅里達大學藥學院做過一項研究，他們找了一種心腦血管患者很熟悉的藥——琥珀酸美托洛爾緩釋片（商品名：倍他樂克）。研究人員招募了68個高血壓患者，選用了三種藥片，一種是阿斯利康產的原研藥，另外兩種是通過了美國生物等效性實驗的仿制藥。結果發現，患者重復服藥后，原研藥更能在整個給藥間隔保持自主神經平衡。仿制藥在清晨時段，給藥間隔末期的血藥濃度較低，可能會增加心臟缺血等事件的風險。只看生物等效性的話，這兩款仿制藥是完全合格的。但細微的差異卻讓實際效果有所不同。同時也說明仿制藥可能會產生不同吸收率的差異，如果病患對藥物比較敏感的話，當他服用不同品牌的仿制藥時，也能明顯感受到區別。

另外，即使原研藥與仿制藥活性成分相同，但藥物的輔料仍會影響藥品的質量和療效。不同品牌的輔料在價格上會有較大差異。一些質量差的輔料顆粒分布很不均勻，會在壓制藥片時影響有效成分的溶解、釋放。比如淀粉這種片劑輔料，不同淀粉之間的溶解系數也存在很大區別。拜耳集團生產的阿司匹林是全球效果較好的藥物，因為它能保證藥物只在小腸內溶解，從而解決了阿司匹林損傷胃黏膜的問題。而很多仿制藥企都是通過儀器反向分析出的輔料，準確度很難控制。許多阿司匹林的仿制藥淀粉輔料溶解太快，原本希望在腸道里緩慢釋放，持續一天的藥，到胃里面就溶解了，治療效果就大打折扣了。

其次，藥物的生產工藝一般是商業機密。仿制藥生產商通常會根據公開的文獻資料和專利進行調整，但藥物的涂層工藝不同會有不同的涂層效果。比如在涂層過程中設備壓力不均勻，或者涂層液流速和溫度控制不當，可能會導致藥物片劑的涂層厚度不均。有一種治療高血壓的藥叫硝苯地平，這款藥為了保證釋放速度，采用了多層結構設計，包括半透膜包衣層、助推層和含藥層，通過激光打孔使藥物緩慢釋放。而一些仿制藥企因為工藝穩定性不足，導致釋放速率就會和原研藥有很大差距。生產工藝雖然通常不會影響藥物的療效和安全性，但它們可能會影響藥物的穩定性、溶解速率、釋放方式、生產成本等等。

最后，藥企還要解決品控問題。生產環節對溫度、濕度、凈化程度等要求的把控，都會影響到仿制藥的最終療效。而仿制藥本來就是個薄利多銷的行業，很多藥企都要想方設法地降本增效，都得在藥品用料，生產工藝上一分一分往下摳。

原研藥更好嗎？

當然不是，很多仿制藥會在原研藥的基礎上進行改進，甚至有超越原研藥的療效。比如，一些原研藥是以常規片劑的形式包裝，一天要服用多次。但仿制藥企將其改為緩釋劑型，減少了服藥次數，也降低了藥物的副作用。還有的藥企會通過對藥物基礎分子的某些基團進行修飾、改造，解決原研藥的缺陷，使其成為一個具有更優效果的新藥。比如阿奇霉素，就是從紅霉素原研藥改良而來的。通過加入了一個氮原子，形成了一個15個碳原子的內酯環，讓阿奇霉素更容易被胃腸道吸收，而且有了更長的藥效。雖然這樣的改動已經不能叫仿制藥，足以申請專利成為創新藥，但它的起點還是來自原研藥。

“原研藥一定好于仿制藥”并非一條鐵律。仿制藥本身更不該被抵制，相反，我們應該推動仿制藥的發展。這不僅是患者的經濟選擇，也是推動藥品公平性和醫療普及的重要力量。但最重要的是，只有仿制藥在實際使用中的效果與安全性能夠和原研藥保持一致，它才能在醫療體系中發揮出它應有的價值，讓每一位患者都能從中受益。

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責任編輯 | 南名俊岳