冀連梅 | 為什么在低齡兒童中，瑪巴洛沙韋的耐藥率更高？

兩周前，我在推送完這篇科普文章（）后，很快在評論區(qū)看到有網(wǎng)友問：“為什么在低年齡段兒童中耐藥率更高呢？能不能幫忙解釋一下”。

我當時想的是評論區(qū)里的回復(fù)有字數(shù)限制，解釋不清楚這個問題，所以就偷了個懶，回復(fù)說“科學(xué)界還沒有研究清楚呢。”

這兩天我回想了一下這個問題，覺得自己當時的回復(fù)可以更好一些。盡管現(xiàn)階段科學(xué)界還沒有完全研究清楚這個問題，但用現(xiàn)有的理論和業(yè)內(nèi)共識，還是可以給家長科普一下的。

為了有條理地進行解釋，也為 了易于家長們理解，我把這個問題拆分成下面兩個問題進行解釋。

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什么是耐藥？

2

為什么瑪巴洛沙韋在低齡兒童中的耐藥率更高？

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什么是耐藥？

我之所以先解釋這個概念，是因為在為家長們提供用藥咨詢的過程中，我發(fā)現(xiàn)不止一位家長把耐藥這個概念理解錯了。

家長以為“耐藥”就是孩子對藥“耐受”了，就像喝咖啡時間長了，感覺越來越?jīng)]有提神的效果了，所以下次就不能再喝了，或者下次再喝的時候，就要加量了。

但實際上， 耐藥 和 耐受 是兩個完全不同的藥學(xué)概念。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）官網(wǎng)上的定義，耐藥是指： 細菌、病毒、真菌和寄生蟲對原本敏感的抗微生物藥物失去了敏感性。由于耐藥的出現(xiàn)，抗生素和其他抗微生物藥物變得無效，使感染變得難以或無法治療，從而增加疾病傳播、重癥、殘疾和死亡的風(fēng)險。

截取自世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)

對于抗生素耐藥，我相信家長們都不陌生，因為最近幾年肺炎支原體耐藥阿奇霉素已經(jīng)讓不少家長和孩子吃盡了苦頭。對于流感病毒耐藥抗病毒藥物，家長們可能還沒有切身的感受，我就以瑪巴洛沙韋為例，具體解釋一下耐藥對我們將意味著什么。

比如一個得了流感的孩子吃了瑪巴洛沙韋，大概率孩子身體里的流感病毒會在藥物的作用下停止復(fù)制，從而藥物產(chǎn)生療效，并和孩子的免疫力攜手，一起治愈流感。

但是，也可能有小概率事件發(fā)生，即孩子身體里的流感病毒在瑪巴洛沙韋的作用下發(fā)生變異，變異成耐藥流感病毒，從而導(dǎo)致瑪巴洛沙韋不再有效，這就是人們常說的耐藥。

耐藥的直接后果可能是：

孩子身體里的耐藥病毒興風(fēng)作浪，從而導(dǎo)致孩子流感復(fù)發(fā)或者癥狀加重；

耐藥的間接后果可能是：

耐藥流感病毒通過孩子傳染給他人，導(dǎo)致他人患病，然后他人使用瑪巴洛沙韋治療也無效。

萬一這個耐藥的流感病毒在自然界中成為優(yōu)勢毒株，還可能在社區(qū)傳播而發(fā)生聚集性流感疫情；萬一它具備大規(guī)模傳播且致病強的特點，那還可能發(fā)生人類最擔心的流感大流行。

流感大流行不同于我們正在經(jīng)歷的季節(jié)性流感，季節(jié)性流感主要危害的是老、弱、病、孕、幼等高風(fēng)險人群，而流感大流行危害的卻是每一個人，不會區(qū)分高風(fēng)險人群還是低風(fēng)險人群。對于剛剛經(jīng)歷過新冠疫情的我們來說，大家都有切身之痛。

2024年2月，在日本，負責(zé)監(jiān)測流感病毒耐藥的國家感染性疾病研究所在官網(wǎng)上通告了一起“奈良縣的瑪巴洛沙韋耐藥變異流感病毒社區(qū)聚集性疫情”，確認了在奈良縣發(fā)生了全球首例瑪巴洛沙韋耐藥流感病毒的社區(qū)聚集性疫情。

截取自日本國家感染性疾病研究所（NIID）官網(wǎng)

雖然疫情規(guī)模不大，人數(shù)不多，但足以引起警惕，所以我們看到在2024/2025流感季，日本兒科學(xué)會對兒童使用瑪巴洛沙韋的態(tài)度愈發(fā)謹慎，建議12歲以下兒童慎用瑪巴洛沙韋。

02

為什么瑪巴洛沙韋在

低齡兒童中的耐藥率更高？

在FDA批準的瑪巴洛沙韋（商品名：XOFLUZA）說明書中，明確寫著不適用于 5 歲以下患者，因為該年齡組出現(xiàn)治療誘導(dǎo)耐藥的發(fā)生率較高。且給出了臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的在5 歲以下兒童中的耐藥發(fā)生率40%， ≥5 至 <12 歲兒童16% 和 ≥12歲的患者7%。

截取自FDA批準的瑪巴洛沙韋說明書（2024年12月版本）

雖然最后寫著一句“耐藥病毒株在社區(qū)中的傳播潛力尚未確定”，但是我們從上文提到的日本奈良縣聚集性疫情通告看，全球首例對瑪巴洛沙韋耐藥的流感病毒在社區(qū)的傳播已經(jīng)確定，值得我們警惕，尤其值得兒科醫(yī)生警惕，一定要謹慎給兒童開寫瑪巴洛沙韋的處方，特別是低齡兒童，因為低齡兒童誘導(dǎo)病毒耐藥的發(fā)生率遠高于其他年齡人群。

為什么瑪巴洛沙韋誘導(dǎo)低齡兒童產(chǎn)生耐藥病毒的比率更高呢？ 鑒于瑪巴洛沙韋臨床使用時間不長，耐藥監(jiān)測經(jīng)驗和數(shù)據(jù)不多，所以現(xiàn)階段還沒有完全研究清楚。 但好在這個藥前面有一個在臨床使用和監(jiān)測了20年的奧司他韋，對它的監(jiān)測數(shù)據(jù)多，耐藥研究也多，所以病毒學(xué)專家基于對奧司他韋耐藥毒株監(jiān)測數(shù)據(jù)和研究結(jié)果，以及瑪巴洛沙韋在人體的代謝特點，推測可能是下列兩個原因：

1. 低齡兒童病毒脫落時間長和免疫系統(tǒng)不成熟。

2. 瑪巴洛沙韋的代謝有拖尾效應(yīng)。

先說低齡兒童病毒脫落時間長和免疫系統(tǒng)不成熟

在FDA公布的瑪巴洛沙韋《跨學(xué)科團隊領(lǐng)導(dǎo)審查》文件中，我們看到病毒學(xué)專家Dr. Ince 對低齡兒童中瑪巴洛沙韋耐藥率更高的原因推測是：病毒脫落時間長和免疫系統(tǒng)不成熟。

截取自FDA瑪巴洛沙韋《跨學(xué)科團隊領(lǐng)導(dǎo)審查》文件

作為證據(jù)之一，他引用了一篇2019年發(fā)表的流感耐藥信息研究（IRIS）。IRIS是一項于 2008年至 2015 年間開展的、針對奧司他韋類抗流感病毒藥耐藥監(jiān)測的前瞻性、多中心、非隨機臨床試驗研究。

研究參與者包括我國香港的兒童。這項持續(xù)了七年的研究總共調(diào)查了2131名感染流感的兒童，結(jié)果顯示與年齡較大的兒童相比，1-5 歲兒童的病毒脫落時間較長，總病毒載量高出 1.2 倍，且接受抗病毒治療后獲得耐藥病毒的風(fēng)險增加。

研究人員給出的解釋也是和低齡兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟有關(guān)，以及缺乏對流感病毒的暴露。所謂缺乏對病毒的暴露和最近幾年常聽說的“免疫債”概念差不多，就是孩子因為年齡小而缺乏流感病毒的不斷“刺激”，導(dǎo)致身體對流感病毒沒有免疫記憶，所以更容易被流感病毒攻擊。

再說瑪巴洛沙韋的代謝有拖尾效應(yīng)。

在世界衛(wèi)生組織組織專家撰寫的《流感臨床實踐指南》（2024版）中提到: 由于其較長的藥代動力學(xué)半衰期，瑪巴洛沙韋以單劑量口服給藥……雖然在給藥后數(shù)天內(nèi)其血漿濃度最高，但隨后會出現(xiàn)一個持續(xù)數(shù)周的低濃度“尾期”, 如果病毒未能迅速清除，這種低暴露尾期可能會為耐藥提供機會。

截取自世界衛(wèi)生組織2024版流感臨床實踐指南（2024版）

根據(jù)瑪巴洛沙韋中文藥品說明書【臨床藥理】項下的藥代動力學(xué)部分數(shù)據(jù)，中國健康成人單次口服40mg瑪巴洛沙韋后，消除半衰期為99.7 小時。這個數(shù)據(jù)有什么用呢？這個數(shù)據(jù)可以幫助我們推算出需要多久才能徹底把這個藥從患者體內(nèi)清除出去。

半衰期指的是藥品從體內(nèi)清除出去一半所需要的時間。如果想要藥物完全從體內(nèi)清除，通常需要5個以上的半衰期。

現(xiàn)在用半衰期99.7小時乘以5，得出來的數(shù)值是498.5小時，再除以一天的24小時，就換算出了大約21天。

你感到意外了嗎？有想過只吃一次藥，就需要這么長時間才能從體內(nèi)完全清除出去嗎？這就是專家們在指南中提到的“尾期”。這就好比貓捉老鼠，如果一口咬死速戰(zhàn)速決，一定是貓完勝，但如果像動畫片《貓和老鼠》里設(shè)置的情形一樣，貓捉到老鼠后不立刻吃掉，玩貓和老鼠的游戲，那么最終誰輸誰贏，就不一定了。

最后小結(jié)一下：

耐藥不是耐受，耐藥不僅可能給患者個人帶來疾病復(fù)發(fā)或加重的風(fēng)險，還可能給公共健康帶來風(fēng)險。

瑪巴洛沙韋誘導(dǎo)低齡兒童產(chǎn)生耐藥病毒比率更高的原因有和奧司他韋一樣的方面，就是低齡兒童病毒脫落時間長和免疫系統(tǒng)不成熟；也有和奧司他韋不一樣的方面，就是它從體內(nèi)清除的時間太長，有拖尾效應(yīng)。