紅曲、朱砂、龍膽瀉肝丸和墨菲定律

最近我根據一位讀者的親身經歷寫了一篇文章。

這位生活在德國的王女士和她的丈夫，在服用了一種含朱砂的常用OTC藥物——仁丹后，被診斷出嚴重的汞中毒，檢測發現，該藥物的汞含量超過歐盟規定最大含量的近9.7萬倍。

除了這種藥物之外，我在文章中還列舉了含有朱砂（主要成分是硫化汞）的其他部分藥物。

常用含朱砂中藥

朱砂安神丸、安神定志丸、紫雪散、牛黃清心丸、補心丸、牛黃抱龍丸、活絡丸、磁朱丸、安宮牛黃丸、參茸衛生丸、牛黃鎮驚丸、辰砂丸、益元散、牛黃千金散、冠心蘇合丸、柏子養心丸、再造丸、跌打丸、天王補心丹、七厘散、補腎益腦片、紫雪丹、至寶丹、再造丸、六神丸等。

常用含朱砂兒童用中藥

小兒百壽丹、小兒太極丸、小兒回春丸、小兒至寶丸、小兒牛黃散、小兒驚風散、小兒祛痰定晾丸、小兒保安丸、嬰兒樂等。

文章發出后，很多網友留言表示被警醒：原來自己經常服用的藥物中，居然有那么多含有朱砂。

同時也有一些反駁和疑問，最典型的是：

朱砂作為藥物已有上千年的歷史，而這起朱砂導致的汞中毒事件只有兩個案例，是否能夠說明朱砂不安全？

這個問題并不難回答——

對于傳統藥物或食物的急毒性，古人尚且可以憑借觀察和經驗的積累有所了解（但不全面），但對于藥物或食物中可能存在的慢毒性，在分析化學傳入中國前的幾千年時間里，沒有任何檢測手段能夠分析出傳統藥物或食物中，過量重金屬及其他有害物質的慢毒性。

以今年3月底的小林制藥紅曲產品致死事件為例。

在傳統的認識中，紅曲是一種安全可靠的食材及藥材。然而小林制藥紅曲致死事件卻告訴我們，事實并非如此。

據最新報道，小林制藥的紅曲保健品除了造成5人死亡，還有226人住院，根據日本腎臟學會4月9日公布的調查結果，多數患者出現了同樣的病癥：范可尼綜合征。

而導致這一悲劇的元兇，是在生產紅曲時產生的副產物：軟毛青霉酸。

紅曲發酵過程中產生的有毒物質不止軟毛青霉酸，還包括黃曲霉素和桔霉素等，黃曲霉素大家比較熟悉，不但具有很強的肝毒性，過量攝入可能致癌，而桔霉素則具有很強的腎臟毒性，攝入過量會導致腎的損傷。在2017年世界衛生組織國際癌癥研究機構公布的致癌物清單中，桔霉素赫然在列。

紅曲發酵過程中會產生這些有害副產物，是剛剛被發現的嗎？

不是，早在近30年前，就有研究者指出了紅曲霉菌衍生物中含有毒性物質。

1995年10月，法國科學家PJ布蘭克團隊在《國際食品微生物學雜志》發表了名為《紅曲霉中紅曲菌素A的桔霉素特征》的研究。研究表明：

兩個紅曲霉菌菌株能夠產生一種叫作桔霉素的化學物質，桔霉素具有很強的腎毒性，在使用紅曲菌作為食物添加劑時，應盡量避免桔霉素的產生。 [1]

也就是說，紅曲產品中存在有害副產物，并不僅僅是偶然性事件，而是有一定概率會發生的必然性事件。

那么，為什么在小林制藥事件發生前，并沒有出現過紅曲安全性事件呢？

原因可能有兩點：

首先，在缺乏科學檢驗條件的過去幾千年中，紅曲副產物對人體的毒副作用一直沒有被發現。

在我國明代藥學著作《本草綱目》中有關于紅曲的記載：

“消食活血、健脾燥胃；治赤白痢、下水谷；治婦女血氣痛及產后惡血不盡。”

《本草綱目》并未提到紅曲潛在的毒副作用。

在其他提到紅曲的傳統醫學著作中，同樣沒有關于紅曲毒性的記載。

其次，根據我的推測，紅曲副產物對人體的傷害一直存在，但在大規模中毒及致死事件發生之前，一直為大多數人所不知。

由于紅曲有害副產物的產生極不穩定，既可能在某次生產中大量產生，也可能少量產生，甚至不產生。

在有害副產物少量產生的情況下，即便對人體產生了毒副作用，由于不到致死量，也可能不會被受害者發現，甚至即使被受害者發現了，也會被藥企所掩蓋。

這個推論是有依據的。

還是以小林制藥紅曲事件為例，實際上，小林制藥最早收到第一份病例報告的時間是去年12月到今年1月，然而在事發之后，小林制藥一直試圖掩蓋此事，日本媒體也沒有任何報道，直到近兩個半月后出現致死案例，小林制藥不得不才承認此事，并宣布召回產品。

對此，厚生勞動大臣武見批評說：“花了兩個多月才宣布這一消息。我不得不說，這實在令人遺憾。”

顯然，如果沒有后續的致死以及患者大規模住院事件，而是只有零星幾位患者中毒，小林制藥紅曲產品存在有害副產物這件事，可能就這樣被小林制藥所掩蓋，永遠不為人所知。

回到王女士及其丈夫因仁丹中的朱砂成分導致汞中毒事件，我們同樣有理由相信：

雖然目前因仁丹中的朱砂導致汞中毒的案例只有兩例，但潛在的受害者，可能并不僅有這兩位。

按照王女士的說法，自己當初因為長期腹痛到醫院檢查，在德國醫生的建議下做了重金屬檢測，才被發現嚴重汞中毒，而之前王女士在國內時，同樣因腹痛去看中醫，往往被幾服藥就打發掉了。

也就是說，如果王女士當時沒有在德國并進行科學檢測，這次汞中毒事件很可能就不會被發現。

試問那些生活在國內的朋友們，如果您和您的家人服用過仁丹或其它含朱砂藥物時，你們會去做重金屬檢測嗎？

我相信絕大多數答案，應該是否定的。

正如我所說，在過去的幾千年中，國內對于朱砂這種藥物的毒副作用了解甚少。

朱砂被廣泛服用始于魏晉時期，當時在曹操女婿何晏的引領下，魏晉名士們熱衷于服用一種由“丹砂（朱砂）、雄黃、白礬、曾青、慈石”所煉制的丹藥——五石散。

魏晉名士之所以熱衷于服用此藥，原因是認為五石散有大補的效果，能夠使人“神明開朗，體力增強”。

巢元方在《諸病源侯論》中說：“近世尚書何晏，耽聲好色，始服此藥，必加開朗，體力轉強，京師翕然，傳以相授......晏死之后，服者彌繁，于時不輟，余亦豫焉。”

后來何晏本人在司馬懿發動的高平陵事件中被殺，加上當時人們的平均預期壽命較短，所以并沒有充分認識到五石散的毒性。

根據后世的分析，與何晏同時期的裴秀，后來的晉哀帝司馬丕、北魏道武帝拓跋珪、北魏獻文帝拓跋弘等人，都是因服用五石散而死。

作為古代煉丹的主要成分，朱砂并不僅用于配制五石散，在道家煉丹的體系中，朱砂一直扮演著重要的角色。

明代著名“道士皇帝”嘉靖，生前迷戀于修道、煉丹，其死因，也被后世認為是服用了含朱砂的丹藥所導致。

對于朱砂是否有毒，古人的認識一直是有爭議的，在較早記載朱砂的《神農本草經》中，朱砂被認為是“無毒的上品”。到了明代，李時珍的《本草綱目》開始有了朱砂有毒的記載：“丹砂性寒而無毒，入火則熱而有毒”。

然而，到了科學昌明的今天，在很多以朱砂為主要成分的藥物說明書上，其不良反應居然是“尚不明確”。

雖然《本草綱目》對于朱砂毒性的認識遠不及現代科學，但既然古人已有“朱砂有毒”的認識，為什么后世仍以“不良反應尚不明確”為由，繼續使用這些藥物呢？

原因在于，很多中醫專家認為——中藥可以通過炮制和藥材配伍最大限度地增加療效和降低毒性。

在2013年的一次采訪中，北京中醫藥大學原校長高思華說：

“中藥可以通過炮制和藥材配伍最大限度地增加療效和降低毒性。朱砂很少被單獨使用，中成藥基本都是復方藥品，并在適當時機停止用藥，因此達不到人體中毒的積蓄量。” [2]

然而我們從小林制藥紅曲事件中可以了解到，就連本身毒副作用不強的紅曲，都會在“炮制”過程中，產生含有強毒性的副產物，何況本身就是有毒物質的朱砂制品？

中藥廠家經常宣稱他們能夠通過“水飛工藝”去除朱砂中的可溶性汞鹽及游離汞，然而根據WHO發布的數據，人體對無機汞的吸收率可以達到10%[3]，即便是硫化汞這樣的無機汞，照樣會被人體吸收。

此外，當硫化汞進入人體消化道后，可能會與其中的甲基物質生成甲基汞（一種有機汞），相比無機汞，甲基汞的吸收率高達100%，會在被人體吸收后引起有機汞中毒。

更可怕的是，除了大量服用后導致直接中毒，由于朱砂屬于重金屬化合物，在人體內很難被代謝掉，一項來自韓國首爾中央大學醫學院預防醫學系的研究表明：無機汞的生物半衰期約為60天，在人體大腦中的半衰期更是可能長達20年。[4]

由于這種特殊的屬性，少量長期服用同樣會使汞及其化合物在人體內累積而導致慢性中毒。

所以，原北京中醫藥大學校長高思華所說的“在適當時機停止用藥，因此達不到人體中毒的積蓄量”并無科學根據。

事實上，這種“炮制無毒”“中毒量不會積蓄”的說法，早在20多年前就被轟動一時的“馬兜鈴酸事件”或“龍膽瀉肝丸事件”所證偽。

1992年，比利時發生婦女服用香港進口的減肥中藥，發生腎衰竭，其中含防己和厚樸，引起醫學界注意。

1993年，比利時布魯塞爾自由大學發表論文，認為這些發生腎臟纖維化的案例，與服用中藥有關。隨后多篇研究，將致病原因指向含馬兜鈴酸的中藥材。

1999年，英國在發現兩例因治療濕疹而服用馬兜鈴酸中藥引起的腎功能衰竭病例后，宣布禁止使用和銷售馬兜鈴屬植物的藥物和補充劑。

2000年，美國FDA宣布禁止含馬兜鈴酸的草藥及制品輸入美國，多達70余種中藥材被列入黑名單。

2003年2月，新華社記者朱玉發表了《龍膽瀉肝丸是清火良藥還是“致病”根源？》系列報道，讓國內大量的龍膽丸服用者意識到，自己原來是馬兜鈴酸的受害者。

事實上，在新華社這篇報道發布之前，國內因馬兜鈴酸導致腎病的患者早已屢見不鮮，但因為沒有媒體的報道，患者們都以為自己只是“個案”，直到報道發表，他們才發現，原來導致自己所患尿毒癥的元兇，正是之前從未懷疑過的“清火良藥”龍膽瀉肝丸。

龍膽瀉肝丸，同樣是被炮制而成的復方藥，其毒性卻并未因“炮制”而消失，由于馬兜鈴酸難以被人體所代謝，其在人體中的日積月累，即便是少量長期的服用方式，也會對人體產生巨大傷害。

由于事件影響過大，2003年4月，國家藥監局在《關于取消關木通藥用標準的通知》中，宣布取消含馬兜鈴酸的藥材關木通的藥用資格，用木通科木通替換關木通。

在龍膽瀉肝丸事件發生近20年后，在小林制藥事件爆發的同一時期，兩例因含朱砂藥物導致汞中毒的事件出現了，我們應該吸取教訓予以重視，還是漠然無視將其掩蓋？

同樣的教訓如果仍然不能被吸取，類似的事件如果不能被重視，難道，非要等到因重金屬中毒導致的大面積惡性案例被發現，才能引起全社會的重視嗎？

這起因服用含朱砂藥物導致重金屬中毒的事件，我相信絕非個案。

上世紀中葉，美國空軍工程師兼火箭專家愛德華·墨菲進行了一次火箭試驗。在試驗中，實驗者需要將16個火箭加速度計懸掛在受試者頭頂上，并選擇兩種方案中的一種，來把這些加速度計固定在支架上。然而，實驗者因選擇了錯誤的方案而導致實驗失敗。

對此，愛德華·墨菲總結說：“如果有兩種或以上的方法可以執行某項任務，其中之一可能會導致災難，那么一定會有人選擇那種可能導致災難的方法。”

墨菲的這段總結，就是著名的“墨菲定律”——任何可能出錯的事情，最終一定會出錯。

這個原則，用在那些已知可能存在毒副作用，和已經出現過少量毒副作用案例的傳統藥物的管制上，再合適不過。

事實上，無論是美國還是歐洲，對于可能出現毒副作用的紅曲、朱砂和含馬兜鈴酸類藥物，所采取的，正是這種一刀切的管制規則：只要該藥物可能存在毒副作用，一律禁止。

而我們中的大多數人，依然在經年累月的不知不覺中，攝入這些我們以為安全，卻存在毒副作用的藥物。

這是何其的悲哀？

附錄

參考文獻

[1] Blanc PJ, Laussac JP, Le Bars J, Le Bars P, Loret MO, Pareilleux A, Prome D, Prome JC, Santerre AL, Goma G. Characterization of monascidin A from Monascus as citrinin. Int J Food Microbiol. 1995 Oct;27(2-3):201-13. doi: 10.1016/0168-1605(94)00167-5. PMID: 8579990.

[2] http://finance.people.com.cn/n/2013/0604/c70846-21728270.html

[3] https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/42607/9241530502.pdf?sequence=1

[4] Park JD, Zheng W. Human exposure and health effects of inorganic and elemental mercury. J Prev Med Public Health. 2012 Nov;45(6):344-52. doi: 10.3961/jpmph.2012.45.6.344. Epub 2012 Nov 29. PMID: 23230464; PMCID: PMC3514464.