國產(chǎn)滅活疫苗的一個(gè)獨(dú)到武器

在當(dāng)前全中國的新冠疫情有所抬頭，特別是上海，已經(jīng)由于疫情嚴(yán)重而陷入了封城局面，所有中國人都理所當(dāng)然地對國內(nèi)廣泛使用的滅活疫苗的效果極為關(guān)注，他們的效果能頂住傳播力極強(qiáng)的奧米克戎變株的攻擊嗎？

前一段時(shí)間，香港大學(xué)發(fā)表了今年香港疫情爆發(fā)以來，輝瑞RNA疫苗和科興的滅活疫苗之間預(yù)防效果的對比【1】，結(jié)果應(yīng)該是讓全中國的人都松了一口氣。因?yàn)檫@個(gè)研究顯示，60歲以上老人這個(gè)新冠的高危人群，兩針RNA疫苗對重癥乃至死亡的保護(hù)率是88%，科興疫苗是74%， 低得并沒有很多。更重要的是，不管是接種哪一種疫苗，第三針加強(qiáng)針下去，兩種疫苗品牌的保護(hù)率都升高到了98%。這一下子就增強(qiáng)了人們在大陸繼續(xù)在老年人中普及疫苗（不論品牌）的信心，，特別是在兩針全面接種之外的加強(qiáng)針。

其實(shí)這個(gè)貌似振奮人心的結(jié)果和歷史的數(shù)據(jù)都是吻合的，并沒有什么讓人大驚小怪的地方。比如去年年中，科興疫苗在《柳葉刀》上發(fā)表的以土耳其為主的數(shù)據(jù)【2】，對有癥狀感染的保護(hù)率為83%，當(dāng)時(shí)還是以更老的阿爾法株為主，所以現(xiàn)在針對奧米克戎的效果肯定有所下降了，但是大趨勢不會(huì)變。

更重要的是，智利這個(gè)使用科興疫苗最廣泛的南美國家，在一年前發(fā)表了真實(shí)世界的應(yīng)用數(shù)據(jù)【3】，如下圖所示，中間的圖是進(jìn)ICU的重癥患者數(shù)量增加的趨勢，右手圖是死亡數(shù)量增加的趨勢。

在這個(gè)圖中，紅色曲線代表的是60歲以下的人群，他們由于接種率低，因而重癥和死亡率在疫情高峰期急速上升，而藍(lán)線是70歲以上的老人，他們的重癥和死亡率與年輕群體相比，被極大的壓平了，這唯一的解釋就是70歲以上的老人為該國科興疫苗的優(yōu)先接種者。

所以說港大的這一篇文章已經(jīng)是第三波的證據(jù)，來支持科興疫苗的有效性了。

但是對港大的這篇文章，表示懷疑態(tài)度的人還不少。其中有部分是合理的質(zhì)疑，他們的依據(jù)是耶魯大學(xué)的知名免疫學(xué)家?guī)r崎明子團(tuán)隊(duì)今年一月在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)的一篇論文【4】，在該實(shí)驗(yàn)中她們發(fā)現(xiàn)兩針科興疫苗在人體中誘導(dǎo)出來的抗體，對之前的德爾塔和原始毒株的中和能力還差不多，但是中和奧米克戎株的活性幾乎沒有，而今年初攻陷香港的主要就是奧米克戎。

這樣問題就來了，沒有中和抗體的話，何來的防重癥和防死亡？

其實(shí)，科興這種滅活疫苗還具有RNA疫苗所缺乏的某些特點(diǎn)。

又是香港，去年的八月份，香港中文大學(xué)發(fā)表了一個(gè)研究報(bào)告，除了確認(rèn)了滅活的科興疫苗所誘導(dǎo)的中和抗體的確低于RNA疫苗之外，還發(fā)現(xiàn)了科興疫苗誘導(dǎo)出來的兩種針對新冠病毒結(jié)構(gòu)蛋白的T細(xì)胞應(yīng)答比RNA疫苗還強(qiáng)烈（Both vaccines induced SARS-CoV-2-specific CD4+ and CD8+ T-cell responses at 1 month post-vaccination but CoronaVac elicited significantly higher structural protein-specific CD4+ and CD8+ T-cell responses）【5】。

這種所謂的病毒結(jié)構(gòu)蛋白，有一個(gè)很重要的成分叫做病毒核衣殼蛋白，Nucleocapside protein，N protein，就是下圖顯示顆粒內(nèi)部藕荷色條帶一樣的結(jié)構(gòu)。

在最初的新冠感染研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)病毒感染在人體中誘導(dǎo)出來的抗體，主要就是針對新冠刺突蛋白的。因此，當(dāng)時(shí)大家對核衣殼蛋白這樣的結(jié)構(gòu)成分在免疫應(yīng)答中的作用并沒有什么認(rèn)識(shí)。所以當(dāng)時(shí)大部分高端的疫苗設(shè)計(jì)，比如輝瑞和Moderna的RNA疫苗，牛津/強(qiáng)生/康希諾/俄國衛(wèi)星的腺病毒載體疫苗，或者是Novavax的蛋白亞基疫苗，都編碼的是新冠刺突蛋白的序列。隨著后來這些產(chǎn)品保護(hù)率的揭曉，這個(gè)寶也押對了。

但是隨著越來越深入的研究，比如在去年的五月，以澳大利亞墨爾本大學(xué)為主的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新冠的核衣殼蛋白在細(xì)胞免疫中起到重要作用【6】，這樣，滅活疫苗的優(yōu)勢一下子就被提升了。

這是因?yàn)椋?/p>

• 當(dāng)前的RNA疫苗僅僅編碼單一的病毒刺突蛋白，雖然能誘導(dǎo)出強(qiáng)烈的針對病毒顆粒表面的免疫反應(yīng)，但是僅此而已，巧婦難為無米之炊。
• 而滅活疫苗是全病毒體疫苗，除了刺突蛋白之外，還有核衣殼蛋白成分。

那么為什么在各種文獻(xiàn)的報(bào)道中，RNA疫苗的預(yù)防性一般都高于滅活疫苗呢？ 這在于它們誘發(fā)的免疫反應(yīng)途徑不同。

RNA疫苗在注射入人體后，攜帶刺突蛋白基因的RNA片段在納米脂顆粒的幫助下進(jìn)入人體的肌肉或者樹突狀細(xì)胞，刺突蛋白在人體細(xì)胞內(nèi)部被生產(chǎn)，這樣接近自然狀態(tài)的病毒抗原，再加上基因工程的改造從而增加穩(wěn)定性，它們可以在人體細(xì)胞內(nèi)部被一種叫做一型主要組織相容性復(fù)合體所識(shí)別和結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)出強(qiáng)烈的抗體免疫和細(xì)胞免疫。

而滅活病毒，是變性的病毒蛋白在無機(jī)佐劑的幫助下，在人體內(nèi)部運(yùn)轉(zhuǎn)和代謝，和RNA疫苗相反，它基本不能在人體細(xì)胞內(nèi)以自然的形態(tài)存在，因而所誘發(fā)激活的是一種叫做二型的主要組織相容性復(fù)合體。這種通路能夠激發(fā)以B細(xì)胞為基礎(chǔ)的抗體免疫，但是對T細(xì)胞為基礎(chǔ)的細(xì)胞免疫激發(fā)有限。

這就解釋了為什么滅活疫苗誘導(dǎo)出來的中和抗體總體弱于RNA疫苗。

但是萬事總有例外，滅活疫苗刺激出的免疫反應(yīng)其實(shí)是五花八門，其中少量的也能在細(xì)胞內(nèi)部和RNA疫苗類似的通路相整合。更重要的是，滅活疫苗給人體提供了除了刺突之外的病毒核衣殼蛋白，這個(gè)成分所誘發(fā)的細(xì)胞免疫能力雖然有限，但也強(qiáng)于RNA疫苗這個(gè)單一組分，這是有和沒有之間的區(qū)別。

這就是為什么香港中文大學(xué)發(fā)現(xiàn)科興疫苗誘導(dǎo)出來的針對結(jié)構(gòu)蛋白的細(xì)胞免疫活性高于輝瑞疫苗，這就在一定的程度上彌補(bǔ)了滅活疫苗誘導(dǎo)抗體活性強(qiáng)度不夠的缺點(diǎn)。更重要的是，滅活疫苗的這些組分所誘導(dǎo)出來的細(xì)胞免疫性能，固然在一般性防止感染上能力有限，但是能防重癥和死亡，所以滅活疫苗在防老人重癥死亡上落后RNA疫苗并不多。更重要的是，在一陣加強(qiáng)針之后，這兩者之間在有效性上的競爭基本處于平手了。

在對抗新冠疫情的疫苗工具箱中加入一個(gè)抗核衣殼成分，它的另一個(gè)好處是，不怕突變。

因?yàn)榇掏坏鞍孜挥诓《绢w粒的表面，長期處于和機(jī)體免疫系統(tǒng)作斗爭的第一線，為了適應(yīng)這個(gè)高度競爭的環(huán)境，它突變的概率特別大，曾經(jīng)的德爾塔和現(xiàn)在的奧米克戎，都是拜這種競爭和進(jìn)化所賜。而核衣殼蛋白則深藏病毒顆粒內(nèi)部，突變率非常低，正是做疫苗抗原的好材料。

當(dāng)然，疫苗抗原誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)也不是越早越好。所以一個(gè)在單純組分的RNA疫苗和雜合的滅活全病毒之間的一個(gè)中間路線就是，特異性地在人類細(xì)胞中導(dǎo)入兩種高效成分：刺突蛋白和核衣殼蛋白。亞特蘭大有一家疫苗小公司叫GeoVax的【7】，正在他們獨(dú)有的腺病毒載體平臺(tái)中同時(shí)導(dǎo)入兩個(gè)基因，以期達(dá)到同時(shí)增強(qiáng)抗體免疫和細(xì)胞免疫的目的。此試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入二期臨床。

參考文獻(xiàn)：

【1】https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.03.22.22272769v1

【2】https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(21)01429-X/fulltext

【3】https://www.ft.com/content/d71729a3-72e8-490c-bd7e-757027f9b226

【4】https://www.nature.com/articles/s41591-022-01705-6

【5】https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/resp.14191

【6】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33951417/

【7】https://www.biospace.com/article/geovax-s-novel-vaccine-platform-induces-both-antibody-and-t-cell-responses-/