體內CAR-T火了，但國產搞了個更夯的FIC

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聚焦高成長公司，100000+投資菁英共同關注

市場正為禮來20億美元擬收購Invivo CAR-T研發商 Kelonia Therapeutics而 感到震驚時，全球首創的國產Invivo TCE已經快步向我們走來。

近日，劑泰 科技剛剛通過港交所聆訊， 其不僅帶著“AI藥物遞送第一股”光環，同時最令機構投資者關注的管線并非首發管線用于治療 假性延髓情緒（PBA）的 MTS-004，而是處于IND/臨床前階段的Invivo TCE資產。

當然，在展開 Invivo TCE的探索前，劑泰科技的技術平臺也是可圈可點的，公司有人工智能驅動平臺（ AiLNP、AiTEM及AiRNA ）， AiLNP負責LNP制劑和脂質發現（建立多元化脂質庫）、 AiTEM負責小分子制劑開發、 AiRNA則負責mRNA的序列設計（專有的UTR生成模型和編碼設計序列算法）。

不難看出正是基于在遞送系統、制劑開發、mRNA編碼序列設計優化等技術能力，劑泰科技的管線開發廣度很高，包括口服小分子、mRNA-LNP TCE、LNP遞送的mRNA疫苗等。

01

invivo TCE能解決問題嗎？

劑泰科技的Invivo TCE管線跟傳統的TCE一樣，橫跨腫瘤、自免兩個大疾病領域，而我們需要先厘清的是，傳統TCE技術有哪些問題可以被新一代 Invivo TCE技術解決？

1）TCE在實體瘤存在的問題

● 物理滲透率低 — TCE都難以穿透致密的細胞外基質和基質屏障，到達腫瘤核心的藥物濃度不夠；

● 腫瘤微環境的免疫抑制 — T細胞即便被招募進來，面對Tregs、MDSCs、缺氧和代謝競爭，很快耗竭或失活；

● On-target，Off-tumor毒性限制劑量 — 實體瘤靶點往往在正常組織有低水平表達，TCE的殺傷又極其敏感，導致TCE還沒達到腫瘤有效濃度，正常器官就已經出現毒性，CRS、ICANS毒性提升也會進一步鎖死劑量；

2）自免TCE存在的問題

● 耐久性不足，難以實現免疫重置 — 自免患者的一大核心需求是接受治療后可維持長效緩解，TCE是外源性蛋白藥物，打完就代謝掉，相比CAR-T深度耗竭B細胞后可能觸發某種免疫穩態重建，存在耐久性不足的問題；

● 組織深部穿透差 —— 脾臟、淋巴結、骨髓等組織是B細胞和漿細胞的老巢，相比CAR-T在這些部位駐留完成深度清除，TCE組織濃度和滯留時間都不夠；

除去這兩個問題， TCE還存在藥效學快速耐受、ADA（抗藥抗體）、目標細胞負荷太低導致"抗原匯"效應等問題。

劑泰科技的 Invivo TCE能解決大部分現有問題嗎？如果能，它的上限就非常高。

02

MTS-105，“低難度”的嘗試

在實體瘤領域，劑泰科技的Invivo TCE首發管線是MTS-105，這是一款處于IIT階段Invivo TCE，由編碼GPC3×CD3雙特異性TCE的mRNA、靶向肝臟LNP的遞送系統組成。

為什么說MTS-105是“低難度”的嘗試？

因為目前肝靶向藥物遞送系統開發相對更成熟，LNP進入人體后大部分藥物會被肝臟高效攝取；另外GPC3這個靶點的選擇也是類似的邏輯支撐，GPC3是超70%肝癌組織高表達的靶點，正常組織接近不表達；MTS-105疊了兩層Buff，驗證Invivo TCE在較成熟的應用場景轉化的可行性。

盡管沒有人體臨床數據公布，MTS-105在臨床前數據中展現出與傳統TCE差異化的特征：

1）遞送系統帶來的藥物分布差異： 與傳統抗體類TCE不同，MTS-105展現出了更強的組織選擇性富集。在肝癌原位移植小鼠模型中，MTS-105翻譯產生的TCE不僅肝臟/血清的濃度比更高，而傳統抗體TCE對照組正好相反。

（圖源：劑泰科技招股書）

2）腫瘤高暴露+外周低暴露+寬治療窗：MTS-105在CD3全人源化肝細胞癌正位移植小鼠模型中，采用每周靜脈給藥一次、連續3周的方案，劑量為0.05、0.15 或0.5μg/只。結果顯示，MTS-105引發劑量依賴性腫瘤消退，其中0.5μg劑量組觀察到完全腫瘤消退，并在 84 天隨訪期內無復發。

這組數據的重要性在于：mRNA-LNP 的肝臟局部遞送策略使TCE在腫瘤組織特異性富集，即使外周暴露極低（外周暴露量為傳統TCE的1/10）也能產生強效抗腫瘤活性，提示該藥效并非僅在高暴露極限條件下成立，且具備較寬的治療窗。

3）驚喜—— 腫瘤免疫重塑： MTS-105 區別于傳統TCE的點在于，除了腫瘤殺傷，他還涉及 對腫瘤微環境的改造。

MTS-105免疫微環境變化證據：給藥后24小時即可誘導腫瘤內T細胞快速浸潤，72小時，殺傷武器（顆粒酶 B）的釋放明顯增強。免疫組化能看到腫瘤內部 CD8+ T 細胞顯著增多，壓制免疫反應的 Treg 細胞占比下降。更關鍵的是，治療后出現了一群特殊的 CD8+ T細胞，帶有 Hspa1a/b 和 Nr4a3 高表達特征，形態上類似組織駐留記憶 T 細胞——可能是84天不復發的原因之一（形成免疫記憶）。

這組結果的深層含義是：MTS-105不依賴單次腫瘤殺傷，可能構成局部免疫重建，有望解決傳統TCE在實體瘤用藥后快速反彈的問題。

03

自免首發，神秘的MTS-109

劑泰科技自免TCE的首發管線MTS-109是一款沒有披露具體三靶點組合Invivo TCE。

雖然沒有對外展示靶點組合，在公司招股書里也是有一個比較大的敘事，不僅提到 MTS-109 在NHP（非人靈長類動物）中可完全清除外周血及組織駐留的B細胞，還具備皮下、靜脈及肌肉注射給藥潛力，在多個B細胞介導的腫瘤、自免疾病都有很大的潛力。

目前 MTS-109仍處于IIT階段（暫無人體臨床數據），臨床前數據顯示：

先從生物學活性看，以5 μg/kg的劑量將MTS-109以皮下注射給NHP（每3天一次，共3次給藥）后觀察到B細胞迅速清除、B細胞完全清除，且給藥1個月后出現B細胞重建。（MTS-109的劑量潛力或許可以從傳統TCE的治療劑量對比得以體現，比如CLN-978的劑量水平在每周一次100 μg/kg、Teclistamab在每周一次1.5 mg/kg，這可能歸功于Invivo機制：LNP + 局部 mRNA 翻譯）。

（圖源：劑泰科技招股書）

同樣公司提到MTS-109比體內CAR-T基準低100-300倍劑量實現完全的外周和深部組織的B細胞耗竭。并且MTS-109使B細胞能夠快速耗竭及恢復，在最終給藥劑量后約3周開始再增殖。

從目前來看，在研的自免TCE基本上注射頻率落在一周一次或者每1-3周一次，MTS-109從現有臨床前數據看在深度耗竭B細胞的同時有望做到每月一次注射，從依從性上降低患者治療負擔。

另外，自免領域公司還開發了一款Invivo TCE管線MTS-128，其同時靶向CD19、BCMA，在設計上構建了高親和力的CD19及BCMA單域抗體且分子規模遠小于同類競品，引入了HSA結合域優化半衰期，MTS-128在體外實驗中已展示出高效的B細胞耗竭。

結語：TCE和CAR-T不存在絕對的競爭關系，盡管在某個維度上TCE的“深度”很難追上CAR-T，但TCE的優勢在于治療方案更靈活、更可及、安全性可逆等，而劑泰科技Invivo TCE技術有望破除TCE的局限性，解除目前傳統TCE的治療市場天花板。

Invivo CAR-T那么火，Invivo沒理由吃不到這波“體內制造療法”的紅利。

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