不靠減重，照樣護(hù)肝！Cell子刊：「減肥神藥」可直擊肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，顯著改善脂肪肝炎

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

代謝障礙相關(guān)脂肪肝炎（MASH），是一種慢性肝病，可進(jìn)展為肝硬化和肝癌。

司美格魯肽等GLP-1類藥物已獲批用于治療2型糖尿病、肥胖和MASH，然而，尚不完全清楚GLP-1類藥改善MASH的作用機(jī)制，以及其護(hù)肝效果是否依賴于減重。

2026年4月14日，加拿大多倫多Lunenfeld-Tanenbaum研究所在"Cell Metabolism"期刊上發(fā)表了一篇題為" The weight-loss-independent hepatoprotective benefits of semaglutide are orchestrated by intrahepatic sinusoidal endothelial GLP-1 receptors "的研究論文。

研究顯示，司美格魯肽不靠減重也能護(hù)肝，其通過(guò)激活肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中的GLP-1受體，顯著減輕肝臟脂肪變性、纖維化和炎癥，效果與減重?zé)o關(guān)，首次明確了司美格魯肽的護(hù)肝作用不依賴減重。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)多種基因工程小鼠模型，結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序、蛋白組學(xué)等技術(shù)，全面分析了司美格魯肽改善MASH的分子機(jī)制，破解了其不靠減重直接護(hù)肝的長(zhǎng)期謎題。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使在對(duì)GLP-1藥物減重完全抵抗的小鼠模型中，即體重?zé)o下降，司美格魯肽仍能顯著改善肝臟脂肪變性、纖維化和炎癥，降低肝損傷指標(biāo)，改善肝臟病理狀態(tài)。

此外，在不同性別、不同飲食誘導(dǎo)的MASH模型中，均能不靠減重發(fā)揮保護(hù)肝臟作用，這證明，司美格魯肽護(hù)肝效果并不依賴減重。

進(jìn)一步單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)，肝臟中GLP-1受體僅在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和耗竭型CD8+ T細(xì)胞中表達(dá)，其中肝竇內(nèi)皮細(xì)胞為主。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)特異性敲除內(nèi)皮細(xì)胞GLP-1受體后，即使司美格魯肽實(shí)現(xiàn)了減重與血糖改善，但其肝臟保護(hù)作用幾乎完全消失，這證實(shí)，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中的GLP-1受體，是司美格魯肽發(fā)揮肝臟保護(hù)作用的“核心開(kāi)關(guān)”。

肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，位于肝臟代謝最活躍、最易受損傷的區(qū)域，在MASH狀態(tài)下，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)出促炎、促纖維化的病理表型，而司美格魯肽能逆轉(zhuǎn)其病理表型，將其恢復(fù)為具有代謝保護(hù)和抗炎功能的健康狀態(tài)。

圖源：論文截圖

在機(jī)制層面，司美格魯肽逆轉(zhuǎn)了MASH狀態(tài)下肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥、纖維化相關(guān)基因表達(dá)，恢復(fù)了VWF、SELE、CEACAM、BMP等關(guān)鍵信號(hào)通路，重建肝臟細(xì)胞間通訊。

研究人員表示，這項(xiàng)研究首次揭示了司美格魯肽不依賴減重改善MASH的作用機(jī)制，它不僅僅是讓人瘦下來(lái)，還能直接作用于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，能逆轉(zhuǎn)其病理表型，恢復(fù)肝臟健康狀態(tài)，結(jié)果也為開(kāi)發(fā)肝臟靶向性治療MASH的藥物提供了明確靶點(diǎn)。

總而言之，結(jié)果表明，不靠減重，司美格魯肽照樣能護(hù)肝，通過(guò)激活肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中的GLP-1受體，顯著改善MASH。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.03.011

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