十年磨一劍！浙大李曉明/董曉武/張巖團(tuán)隊(duì)合作最新《Cell》

大麻素受體CB1是研發(fā)下一代非阿片類鎮(zhèn)痛藥的關(guān)鍵靶點(diǎn)，但其全身激動(dòng)劑帶來(lái)的精神活性、運(yùn)動(dòng)障礙等嚴(yán)重副作用，長(zhǎng)期阻礙了其臨床應(yīng)用。如何將鎮(zhèn)痛效益與不良反應(yīng)“脫鉤”，是藥物設(shè)計(jì)的核心挑戰(zhàn)。

2026年4月13日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合藥學(xué)院董曉武和醫(yī)學(xué)院張巖團(tuán)隊(duì)合作（廖宇瑩，車金鑫，高云濤、薛建恒、李林潔、吳林林為本文共同第一作者）在Cell在線發(fā)表題為“Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects”的研究論文，該研究通過(guò)高分辨率結(jié)構(gòu)解析與理性藥物設(shè)計(jì)，成功開(kāi)發(fā)出兩種具有Gi蛋白信號(hào)偏向性的CB1激動(dòng)劑——LZD503和LZD505，在小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了高效鎮(zhèn)痛與低副作用的分離，為開(kāi)發(fā)安全、精準(zhǔn)的鎮(zhèn)痛藥物開(kāi)辟了新路徑。

靶點(diǎn)之困：傳統(tǒng)CB1激動(dòng)劑的“雙刃劍”效應(yīng)

CB1受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺(jué)通路中高度表達(dá)，激活后可同時(shí)抑制疼痛信號(hào)上傳并促進(jìn)下行抑制，從而產(chǎn)生強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用。然而，傳統(tǒng)CB1激動(dòng)劑（如大麻的主要精神活性成分THC）在激活鎮(zhèn)痛通路的同時(shí)，會(huì)不加選擇地激活所有下游信號(hào)通路（包括Gi蛋白和β-arrestin通路），從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙、體溫降低、成癮性等一系列不良反應(yīng)，這如同一把無(wú)法分離的“雙刃劍”。

破解之道：利用“偏向性信號(hào)”實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控

近年來(lái)，G蛋白偶聯(lián)受體領(lǐng)域的“偏向性信號(hào)”理論為破解這一難題提供了思路。該理論認(rèn)為，藥物（配體）可通過(guò)誘導(dǎo)受體產(chǎn)生不同的活性構(gòu)象，偏好性地激活某一條下游信號(hào)通路（如Gi），而相對(duì)弱化其他通路（如β-arrestin）。研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)，CB1的鎮(zhèn)痛作用主要由Gi通路介導(dǎo)，而許多副作用可能與β-arrestin通路等相關(guān)。因此，設(shè)計(jì)一種“Gi偏向性CB1激動(dòng)劑”，理論上可在保留鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，最大程度減少不良反應(yīng)。

文章模式圖（圖源自Cell）

結(jié)構(gòu)引導(dǎo)設(shè)計(jì)：從“看清鎖孔”到“打造鑰匙”

為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究團(tuán)隊(duì)采用了結(jié)構(gòu)生物學(xué)驅(qū)動(dòng)的理性設(shè)計(jì)策略。他們首先通過(guò)冷凍電鏡等技術(shù)，解析了CB1受體與不同信號(hào)蛋白復(fù)合物的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，精確定位了決定信號(hào)偏向性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域和氨基酸殘基。基于此“藍(lán)圖”，他們對(duì)已知的激動(dòng)劑分子骨架進(jìn)行精密的結(jié)構(gòu)改造，通過(guò)調(diào)整分子三維空間構(gòu)型，刻意破壞與β-arrestin通路相關(guān)的特定相互作用，同時(shí)優(yōu)化與Gi蛋白通路的結(jié)合。這種“量體裁衣”式的設(shè)計(jì)，旨在鍛造一把能精準(zhǔn)打開(kāi)“鎮(zhèn)痛之門(mén)”（Gi通路）、而盡量避免觸動(dòng)“副作用警報(bào)”（β-arrestin通路）的“分子鑰匙”。

核心成果：兩種高效低毒的先導(dǎo)化合物

通過(guò)上述設(shè)計(jì)，團(tuán)隊(duì)成功獲得了LZD503和LZD505兩種候選分子。關(guān)鍵的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)分析證實(shí)，它們與CB1結(jié)合后，確實(shí)能穩(wěn)定在一種促進(jìn)Gi蛋白結(jié)合、而非β-arrestin募集的特異性構(gòu)象，從結(jié)構(gòu)上驗(yàn)證了其Gi偏向性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這兩種化合物在多種疼痛模型中均表現(xiàn)出與經(jīng)典激動(dòng)劑相當(dāng)?shù)膹?qiáng)效鎮(zhèn)痛作用。更重要的是，在有效鎮(zhèn)痛劑量下，小鼠的運(yùn)動(dòng)功能、體溫等指標(biāo)未受顯著影響，與β-arrestin激活相關(guān)的潛在不良反應(yīng)得到大幅降低。

科學(xué)意義與臨床前景

這項(xiàng)研究具有重要意義。它不僅是基于原子結(jié)構(gòu)理性設(shè)計(jì)出CB1偏向性激動(dòng)劑的成功范例，更通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)證據(jù)直接揭示了CB1受體信號(hào)偏向性的分子基礎(chǔ)。LZD503和LZD505作為概念驗(yàn)證分子，其卓越的臨床前數(shù)據(jù)強(qiáng)有力地證明了通過(guò)偏向性激動(dòng)實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛與副作用分離的可行性。

這項(xiàng)工作為開(kāi)發(fā)真正安全、非成癮的CB1靶向藥物奠定了堅(jiān)實(shí)的理論與技術(shù)框架，有望引領(lǐng)新一代鎮(zhèn)痛藥的研發(fā)，為全球范圍內(nèi)飽受慢性疼痛困擾、又畏懼阿片類藥物風(fēng)險(xiǎn)的患者，帶來(lái)了全新的曙光。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00287-4