腸道反復“鬧脾氣”？南中醫朱雨雨/馬宏躍/南京大學孫洋揭示雙向守護腸道健康的關鍵分子

很多人被腸炎、反復拉肚子、腸道潰爛困擾，炎癥一發作就很難控制，現有的治療往往只能緩解，很難從根本上同時壓住炎癥、修好腸道。

怎樣找到一種安全有效的辦法，既能給腸道“消炎”，又能幫腸道“長好傷口”，一直是醫學上的大難題。

基于此，2026年4月2日，南京中醫藥大學藥學院朱雨雨、馬宏躍、南京大學孫洋研究團隊在《Acta Pharmacologica Sinica》雜志發表了“5-OH-TMT mitigates colitis through HTRA2 binding–mediated activation of the Dectin-1 signaling pathway”揭示了5-OH-TMT通過與HTRA2結合介導的Dectin-1信號通路激活，從而減輕結腸炎。

該研究發現，蟾毒色胺衍生物5?OH?TMT口服可明顯緩解小鼠結腸炎，減輕癥狀、抑制炎癥并修復腸道屏障。進一步實驗表明，它能直接結合并抑制線粒體蛋白酶 HTRA2，進而激活Dectin?1/CARD9黏膜保護通路，抑制 NF?κB 炎癥信號。研究證實HTRA2?Dectin?1是炎癥性腸病的全新潛在治療靶點。

圖一 5-OH-TMT緩解了DSS誘導的結腸炎

作者首先利用葡聚糖硫酸鈉在C57BL/6小鼠中建立了急性結腸炎模型，并根據相應的治療方案，在體內評估了5-OH-TMT的治療潛力。

給予葡聚糖硫酸鈉的小鼠發展出了嚴重的結腸炎，與健康對照組相比，其結腸顯著縮短。口服給予5-OH-TMT顯著減輕了這種結腸縮短，表明其對結腸結構完整性具有保護作用。與宏觀發現一致的是，葡聚糖硫酸鈉組的小鼠表現出快速且進行性的體重下降，以及相應較高的疾病活動指數評分（該評分反映體重減輕、糞便性狀和直腸出血情況）。5-OH-TMT治療顯著減輕了體重下降，并降低了疾病活動指數評分。

葡聚糖硫酸鈉組表現出嚴重的組織病理學損傷，其特征是黏膜結構廣泛破壞、隱窩缺失、杯狀細胞耗竭以及大量炎癥細胞浸潤至固有層。相比之下，5-OH-TMT治療在很大程度上保持了結腸的結構完整性，維持了隱窩結構，恢復了杯狀細胞數量，并顯著減少了免疫細胞浸潤。

綜合來看，這些數據表明，5-OH-TMT有效減輕了小鼠葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎的臨床和病理特征。

圖二 5-OH-TMT對TNBS誘導的結腸炎具有保護作用

作者又在T 細胞依賴的TNBS結腸炎模型中，進一步驗證了 5-OH-TMT 的效果。結腸組織病理染色結果顯示，5-OH-TMT 能明顯保護腸道組織：TNBS 模型小鼠結腸出現嚴重損傷，黏膜結構破壞、隱窩丟失、大量炎癥細胞浸潤，而給藥后這些損傷都得到明顯改善，黏膜更完整、炎癥浸潤顯著減少。

從觀察也能看出：TNBS 組結腸明顯發炎、水腫、管壁增厚、長度明顯縮短；而 5-OH-TMT 處理后，結腸長度更好保留，炎癥變化明顯減輕。在整體癥狀上，TNBS 小鼠體重持續明顯下降，給藥后體重下降也得到顯著緩解。

這些結果說明，5-OH-TMT 具有很強的抗炎和腸道組織保護作用，進一步支持它在炎癥性腸病中的治療潛力。

圖三 5-OH-TMT直接作用于HTRA2

作者先通過CCK-8實驗確定了5-OH-TMT在NCM460細胞中無毒性的濃度3μM，再用靶點響應可及性分析篩選出HTRA2是其直接作用靶點。

隨后通過細胞熱位移實驗、藥物親和穩定性實驗證實，5-OH-TMT能直接結合并穩定HTRA2蛋白，且對同源蛋白HTRA1無結合，說明結合具有選擇性。

分子對接顯示藥物結合在HTRA2催化口袋，與Asn181、Lys395形成氫鍵；構建突變體后，微量熱泳動實驗證實這兩個位點突變會讓結合親和力下降約10倍，進一步證明相互作用具有特異性。同時，靶點分析顯示5-OH-TMT可影響HTRA2的底物結合或催化區域，動物實驗也發現給藥后小鼠結腸中HTRA2蛋白明顯降低。

這些結果共同證明，HTRA2是5-OH-TMT在體內外直接且特異的作用靶點。

總結

該研究明確5?OH?TMT可有效治療實驗性結腸炎，其通過直接結合并抑制 HTRA2，同時抑制NF?κB炎癥通路、激活Dectin?1/CARD9黏膜保護通路，發揮 “抗炎 + 修復腸道屏障” 的雙重作用。這一HTRA2–Dectin?1新軸的發現，不僅為5?OH?TMT用于炎癥性腸病提供了關鍵理論支撐，也證實HTRA2是極具前景的抗炎與黏膜修復治療新靶點。

文章來源：

https://doi.org/10.1038/s41401-026-01782-0

小編的話：

你有沒有過這樣的時刻：一頓飯沒吃對，或者壓力一大，腸道就開始反復“鬧脾氣”，那種隱隱作痛和不適只有自己知道？

以前我們總覺得，對付腸道炎癥就像“救火”，按下葫蘆浮起瓢。

但現在科學家發現，腸道里可能藏著一位“雙向守護者”——HTRA2-Dectin-1通路。它就像一位既會“消炎”又會“修護”的全能管家，在努力讓腸道真正恢復平靜與健康。

科學正在讀懂你每一次不適背后的信號，也許不久后，我們就能更溫柔地安撫好自己的腸胃了。

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