《科學進展》：抗腫瘤藥可有效破壞艾滋病毒儲存庫

紅楓灣APP：北卡羅來納大學GuochunJiang博士團隊發表在《科學進展》（ScienceAdvances）上的一項新研究發現——西他尼司他（citarinostat）能有效破壞潛伏的HIV病毒庫，為徹底清除該病毒、實現潛在治愈帶來新進展。

注：西他尼司他?（也稱ACY-241或西他司他）是一種?高選擇性組蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）抑制劑?，具有抗腫瘤活性，目前主要用于科研領域，?不用于臨床醫療?。

研究背景

眾所周知，HIV目前還不能治愈，即便采用有效的抗逆轉錄病毒治療（ART），受HIV感染的免疫細胞仍可在病毒庫里以休眠狀態進行潛伏。如果停止ART，這些病毒庫可能被重新激活，導致患者面臨AIDS相關癥狀。

為此，科學家們制定了“激活并殺滅”策略，即重新激活并促使受HIV感染的免疫細胞以可控方式從潛伏病毒庫中脫離，使這些細胞更容易被HIV藥物和免疫系統識別并清除。

以往研究中，科學家們會用組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑等藥物，改變表觀遺傳學的重要遺傳信息，從而讓病毒重新活躍。但這些藥物激活效果有限，“激活”這步一直做得不夠好。

研究發現

該研究首次發現，表觀遺傳藥物西他尼司他可精準阻斷一種此前被忽視的關鍵過程——組蛋白去巴豆酰化（HDCR），該過程可使HIV成功躲過免疫系統的監測。

通俗來講，某些表觀遺傳修飾會讓病毒基因“被鎖住”（HIV潛伏），而HDCR就是其中一個“鎖門過程”。阻斷這個“鎖門過程”，就能讓病毒基因重新被打開，讓HIV能被免疫系統識別到。

?該研究中，研究人員在兩類細胞中進行了驗證：

·北卡羅來納大學教堂山分校研究參與者處采集的人體白細胞

·加州大學圣地亞哥分校“TheLastGift”研究從腦組織中提取的小膠質細胞

?結果顯示，西他尼司他能有效：

·提高組蛋白巴豆酰化水平

·破壞免疫細胞中潛伏的HIV

·誘導HIV轉錄

·成功激活并喚醒感染HIV的免疫細胞

研究意義

Jiang博士表示：

·打破HIV潛伏狀態，是實現病毒庫清除的第一步。該研究不僅推動了HIV治愈研究的發展，還確定了HDCR是一個可成藥，且此前未得到充分重視的靶點。

·HDCR本質上是一個“基因表達調控開關”，選擇性HDCR酶抑制劑的研發，不僅為HIV，也為重新編程癌癥、神經系統疾病、急性腎損傷及其他由染色質狀態異常驅動疾病的基因表達開辟了新可能。

參考信息：
The UNC HIV Cure Center, BCBP, R. L. Juliano Structural Bioinformatics Core, UNC Eshelman School of Pharmacy, Vaccine & Gene Therapy Institute/Oregon National Primate Research Center, University of California-Davis, and the “Last Gift Program” at University of California – San Diego all contributed to the study.