Nature | 陳佳/楊力/牟曉盾/賴永榕合作發表全球首個進入臨床試驗的體外堿基編輯藥物管線CS-101臨床研究結果

β-地中海貧血是由于β-珠蛋白基因缺陷導致β-珠蛋白肽鏈合成障礙所致的遺傳性溶血性疾病，是一種常見的單基因遺傳病，每年在全球范圍內影響超過40,000名 新生 兒 童 。輸血依賴型β-地中海貧血（transfusion-dependent β-thalassemia，TDT） 患 者需要終身輸血才能維持生命。 目前 ， T DT的傳統治療手段為定期輸血并配合祛鐵治療，可能會面臨血源緊6張、血制品供應不穩定等血源問題而中斷輸血， 為避免 發生鐵過載導致的器官損傷甚至衰竭 也需 配合祛鐵治療 。 另一種潛在的治愈性療法為異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation），但由于該療法所用的造血干細胞來自其他健康成人/兒童，依賴配型，存在配型成功率低、移植物排斥、移植物抗宿主病以及移植相關死亡風險等，其廣泛應用仍面臨諸多挑戰。

近年來，隨著基因編輯技術的快速發展，研究者們正在積極探索利用基因編輯工具治愈β-地中海貧血等疑難病癥的可能。其中一種治療策略是通過基因編輯技術重新激活γ-珠蛋白的表達，以提升胎兒血紅蛋白（HbF）水平，使總血紅蛋白濃度達到健康人水平，從而實現長期有效地擺脫輸血依賴。 與 分子剪刀型基因編輯工具CRISPR–Cas9核酸酶 依賴DNA雙鏈斷裂（DSB）不同 ，堿基編輯技術由于在不產生DNA雙鏈斷裂的情況下即可實現靶向堿基轉換，可以有效避免與DSB相關的細胞毒性和染色體異常等風險。

2026年4月8日，廣西醫科大學第一附屬醫院、上海科技大學、復旦大學 和 正序生物合作 在Nature上發表了文章 Clinical application of base editing for treating β-thalassaemia 。該研究介紹了利用變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）開發的堿基編輯藥物CS-101注射液治療β-地中海貧血患者的IIT臨床試驗結果，5名β-地貧患者在接受治療后，造血功能快速重建，總血紅蛋白和HbF水平迅速提升且持續高水平表達，并迅速擺脫輸血依賴。

CS-101注射液于2023年10月開展了首位患者的IIT臨床治療，為全球首個進入臨床試驗階段的體外堿基編輯藥物，首位接受治療的患者已持續擺脫輸血依賴超28個月。此次CS-101注射液的臨床數據在Nature發表，是中國基因編輯藥物的臨床數據首次在正刊發表，也是中國地貧領域的臨床研究結果首次在正刊發表，這表明中國原創基因編輯技術臨床轉化成果的創新性和突破性獲得國際認可，以及成為 β-血紅蛋白病 全球Best-in-Class基因編輯藥物的巨大潛力。

此前，研究團隊利用自主開發的高精準 變形式堿基編輯器tBE（） （Wang et al ., Nat Cell Biol , 2021）對來自健康供者和β-地貧患者的造血干細胞進行編輯，對比基于Cas9核酸酶的編輯方法，tBE靶向編輯 HBG1/2 啟動子所激活的γ-珠蛋白表達水平，顯著高于 已報道的 Cas9核酸酶靶向 BCL11A 紅系增強子策略，同時細胞毒性的水平更低（）（Han et al ., Cell Stem Cell , 2023）。

在本研究中，聯合研究團隊評估了基于tBE開發的堿基編輯療法——一種基于體外編輯針對β-地貧的自體造血干細胞療法——CS-101注射液的安全性和有效性，并將其推進至IIT臨床試驗（ClinicalTrials.gov 編號: NCT06024876）。 該 臨床試驗共納入5名輸血依賴型β-地中海貧血受試者，3例為β?/β?或β?/β?樣基因型，2例為β?/β?基因型。所有患者均接受了1次動員和單采流程。

截至2025年11月17日，接受治療的5例TDT患者均成功實現中性粒細胞和血小板植入，中性粒細胞和血小板植入的中位時間分別為16天（范圍14–19天）和25天（范圍13–50天） 。所有患者均在治療后1個月內（平均值16天）擺脫輸血依賴；胎兒血紅蛋白（HbF）和總血紅蛋白水平顯著升高并保持長期穩定；治療后3個月，HbF濃度平均為11.5±0.9 g/dL，總血紅蛋白濃度平均為12.4±1.0 g/dL；治療后15個月，HbF濃度平均為12.9±1.6 g/dL，總血紅蛋白濃度平均為13.4±1.8 g/dL 。 5例患者的中位隨訪時間為23個月，并均已完成至少15個月隨訪，且 所有患者 連續擺脫輸血依賴超過12個月。隨訪期間，編輯效率在外周血和骨髓中保持穩定，未檢測到脫靶編輯，未出現產品相關的不良事件。

臨床數據 表明 ，相較于其 它 基于CRISPR分子剪刀型基因編輯技術的β-地貧療法，CS-101可快速激活HbF的生成，在更短時間內實現中性粒細胞和血小板的植入，使患者迅速完成造血重建，更快達到健康人血紅蛋白水平，更早擺脫輸血依賴，這將減少患者住院時間及醫療資源占用。同時，CS-101能夠誘導更高水平的HbF表達，顯示出更佳的治療效果。此外，tBE不會引發患者基因組DNA大片段缺失、染色體突變、脫靶突變等風險，顯示出了更好的有效性和安全性。

綜上，該研究證明了基于tBE開發的堿基編輯療法CS-101注射液展現了出色的療效、安全性及持久性，具有顯著的臨床應用價值，具備成為治療β-血紅蛋白病全球Best-in-Class基因編輯藥物的潛力。

廣西醫科大學第一附屬醫院血液內科賴永榕教授、劉容容教授 ，上海科技大學訪問學者/正序生物科學創新負責人王麗潔，復旦大學生物醫學研究院青年研究員馬旭凱為該論文共同第一作者。正序生物科學創始人、上海科技大學生命科學與技術學院陳佳教授，正序生物科學創始人、復旦大學生物醫學研究院楊力教授，正序生物首席執行官牟曉盾博士，廣西醫科大學第一附屬醫院賴永榕教授為該論文的共同通訊作者。本工作也得到了上海科技大學免疫化學研究所/生命科學與技術學院楊貝教授、巴黎城市大學 Annarita Miccio 教授的指導。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10342-9

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！