治療地中海貧血！上海研發、全球首個臨床試驗的體外堿基編輯藥物登上《自然》

血紅蛋白病是全世界最普遍的單基因遺傳病，約有7%的人口攜帶異常血紅蛋白基因，每年約有40萬名嬰兒出生時患有血紅蛋白病，常見的主要有β-地中海貧血和鐮刀型細胞貧血病。臨床治愈血紅蛋白病一直是全球醫學領域的共同難題。

北京時間2026年4月8日晚，全球首個進入臨床試驗的體外堿基編輯藥物研究成果，在線發表于國際權威學術期刊《自然》。由正序（上海）生物科技有限公司自主研發的堿基編輯藥物CS-101注射液，讓5例β-地中海貧血患者擺脫輸血依賴，臨床功能性治愈率達100%，其中首例患者擺脫輸血依賴已超28個月。這是中國關于β-地中海貧血的臨床研究首次登上《自然》，標志著中國原創堿基編輯技術臨床轉化成果的創新性和突破性獲得國際認可。

這一研究者發起的臨床試驗成果由正序生物與廣西醫科大學第一附屬醫院、上海科技大學、復旦大學、上海臨床研究中心合作完成。

【加裝了精密的“安全鎖”】

全球攜帶β-地中海貧血突變基因的人口約有1.5%，每年超過6萬新生兒患有β-地中海貧血，因最早發現于地中海沿岸國家而命名。我國南方屬高發區域，β-地中海貧血基因突變攜帶者約3000萬人，其中重型和中間型患者約30萬人。

對于需要終身輸血的β-地中海貧血患者來說，傳統治療手段依賴定期輸血和祛鐵治療，但面臨血源緊張或鐵過載導致的器官損傷等風險。近年來，基因編輯技術被寄以厚望，通過在體外對患者自身造血干細胞進行編輯，重新激活胎兒血紅蛋白基因的表達，恢復正常血紅蛋白生產。國際上已獲批一款使用CRISPR/Cas9（俗稱“基因剪刀”）治療血紅蛋白病的藥物Casgevy，其在美國的定價約220萬美元/次，是全球最昂貴的藥物之一。

研究表明，“基因剪刀”在靶向編輯過程中會造成DNA雙鏈斷裂，存在著DNA片段缺失、移位甚至“誤剪”（脫靶）等潛在風險。為此，哈佛大學劉如謙團隊利用核苷脫氨酶，把基因編輯的“剪刀”升級成了“修正筆”，在不切斷DNA雙鏈前提下，實現單個堿基的精準改寫，這一工作入選國際權威學術期刊《科學》“2017年度十大科學突破”。

“當時聽到這一消息非常興奮，覺得我一定能做點什么。”正序生物創始人、上海科技大學生命學院基因編輯中心主任陳佳教授告訴解放日報記者，他一直從事核苷脫氨酶及DNA損傷修復相關基礎研究。

如果說劉如謙的工作發明了“堿基編輯”這支“筆”，陳佳團隊則主要解決了這支“筆”如何寫得更準、更安全，并能覆蓋更多“書寫場景”。他們開發的變形式堿基編輯器，可以理解為采用了雙定位系統并加裝了一個精密的“安全鎖”，其核心創新在于“鎖-鑰匙”設計：編輯器一開始處于關閉狀態，猶如帶著一把鎖；只有當兩個定位器同時到達靶向位點，“鑰匙”才能去開鎖，編輯功能才會被激活。這一創新設計將脫靶風險降至接近為零，極大地提升了堿基編輯技術在臨床應用中的安全性和精準度，2022年在中美分別獲得專利授權。

【設定了“新水位”】

作為全球首個進入臨床試驗階段的體外堿基編輯藥物，CS-101注射液于2023年10月開展了首例β-地中海貧血患者的臨床治療。這位青少年重癥患者自兩歲起需定期輸血，接受CS-101治療前輸血頻率達到每2周4單位紅細胞；接受治療1個月內擺脫輸血依賴，回歸正常生活，至今已超28個月。這是全球首個通過堿基編輯療法治愈β-地中海貧血的成功案例。

對比國際上已經上市的“基因剪刀”型基因編輯藥物，此次發表的臨床數據表明，CS-101更快速激活“胎兒血紅蛋白”的生成，在回輸后第三個月胎兒血紅蛋白濃度均值顯著上升至115克/升，比“基因剪刀”型基因編輯藥物提升了約1.5倍。在造血重建方面，5位患者擺脫輸血依賴的平均值為16天，中性粒細胞和血小板恢復生成的中位數時間分別為16天和25天；而“基因剪刀”型藥物擺脫輸血依賴的平均值為35.2天，中性粒細胞和血小板恢復生成時間的中位數分別為29天和44天。相比之下，經CS-101治療后，僅需同類產品一半的時間即可完成造血重建，更快達到健康人血紅蛋白水平，更早擺脫輸血依賴，大大減少患者住院時間及醫療資源占用。

截至論文發表之時，5名患者中位隨訪時間達23個月，均已連續擺脫輸血依賴超過12個月，未出現任何與藥物相關的不良反應，也未檢測到“誤編”情況。胎兒血紅蛋白濃度平均值穩定在129克/升左右，總血紅蛋白濃度也穩定至130克/升以上，遠超90克/升的國際公認擺脫輸血依賴標準，造血功能實現高質量恢復。

《自然》審稿人評價，CS-101注射液的療效和安全性，為體外編輯造血干細胞治療β-地中海貧血設定了“新水位”。這意味著它為全球同類治療樹立了新的標桿。

從全球范圍看，攜帶鐮刀型貧血突變基因的人口約3.5%，每年超過30萬新生兒患有鐮刀型貧血，這一數量遠多于β-地中海貧血患者，大多集中在非洲、地中海沿岸、中東和南亞等地區。這類患者雖不用定期輸血，卻會毫無征兆突發劇痛，嚴重的可達9級——堪比嚴重骨折、大面積燒傷的痛感，臨床治療需求亟待滿足。2025年2月，一名來自尼日利亞的21歲鐮刀型貧血患者接受了CS-101治療；3個月后，患者的胎兒血紅蛋白比例顯著提升且穩定至60%以上，總血紅蛋白濃度穩定至120克/升以上，治療后至今沒有出現血管閉塞危象，回歸正常生活。這是中國首次通過堿基編輯療法治愈鐮刀型貧血的成功案例，治療效果同樣優于國際上已上市的“基因剪刀”型藥物。

據悉，正序生物CS-101注射液正在加速推進臨床試驗和上市進程，努力沖擊全球首個上市的堿基編輯藥物。未來，該技術將進一步拓展至心血管和代謝等領域。

記者手記：在張江，跑出“加速度”

5年多前，陳佳和合作伙伴在張江共同創立了正序生物，這是我國第一家原創研發堿基編輯技術的公司。此前一直專注基礎研究的陳佳坦言，從未想過自己會走上創業之路，“以前是好奇心驅動，想得最多的是怎么發論文。”

從發論文到創業，離不開上海科技大學濃厚的創新創業氛圍。學校技術轉移辦公室定期舉辦創業講堂，邀請專利律師、投資人、工業界專家，“手把手”教科研人員如何將實驗室成果轉化為實際應用；每年舉辦創新創業大會，為科研項目提供路演和對接資本的平臺。2019年，陳佳團隊研發的變形式堿基編輯技術，正是在學校創新創業大會上脫穎而出，得到投資人的關注。

2021年，解放日報記者第一次采訪初創企業不久的陳佳，他脫口而出：“張江與美國波士頓很像，有著特別好的技術轉化全生態系統。”波士頓被譽為“生命科學之城”，吸引了全球眾多頂尖生物醫藥人才和企業。如今，陳佳的科研、創業和生活都在“環上科大一公里圈”，對于張江也有了更深的感悟，“從我個人的感受來說，某種意義上，張江的效率甚至更高。很多生物技術初創企業的藥物研發以及進入臨床階段的速度，都超過了海外同類型企業。”

效率的背后，是張江生物醫藥產業的集聚優勢，也是上海對創新企業的諸多支持。

最讓陳佳難忘的，是患者治愈后抱著他喜極而泣的瞬間，“用中國的原創技術治愈更多的患者，是我們始終不變的初心。”

如今，正序生物的堿基編輯藥物正在努力沖擊全球首個獲批上市的同類產品。一群科學家的堅守，一座城市的創新土壤，正孕育著更多守護健康的可能。

原標題：《治療地中海貧血！上海研發、全球首個臨床試驗的體外堿基編輯藥物登上《自然》》

題圖來源：上觀題圖

來源：作者：解放日報 黃海華