Science｜線粒體“珍珠化”驅(qū)動mtDNA擬核均等分布

線粒體作為細胞的能量工廠，攜帶著一套獨立于細胞核的遺傳系統(tǒng)，即線粒體DNA（mtDNA）。在真核細胞中，每個細胞通常含有數(shù)百到上千份mtDNA，它們被包裝成擬核，沿著線粒體網(wǎng)絡近乎等距均勻地分布，這種規(guī)則分布對于局部基因表達和遺傳穩(wěn)定性至關重要【1】。

然而，擬核如何實現(xiàn)穩(wěn)定而近乎等距的分布，是一個懸而未決的問題。傳統(tǒng)觀點認為線粒體動力學缺陷被認為會破壞類核穩(wěn)態(tài)，但大量證據(jù)表明在線粒體融合分裂受阻的細胞中，擬核依然能維持一定程度的均勻分布【2-4】。因此，線粒體中可能還存在更為基礎的擬核分布機制。

2026年4月3日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院Juan C. Landoni博士和Suliana Manley教授等人在Science發(fā)表文章：Pearling drives mitochondrial DNA nucleoid distribution，提出了一個有力解釋：線粒體“珍珠化” （mitochondrial pearling）這一不穩(wěn)定狀態(tài)是驅(qū)動擬核均勻分布的關鍵機制。

線粒體“珍珠化”，指線粒體由細長管狀結(jié)構(gòu)自發(fā)排列成“串珠狀”結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象。從物理學角度看，它類似Plateau-Rayleigh不穩(wěn)定性，由膜彈性與張力的競爭所引起【5】。過去這種現(xiàn)象只被零散觀察到，其生物學意義也并不明確。在該研究中，作者通過多種活細胞成像手段，發(fā)現(xiàn)在未經(jīng)誘導U2-OS細胞中，“珍珠化”發(fā)生頻率約為1.5次/細胞/分鐘，單次事件通常持續(xù)5-30秒，此后可恢復管狀結(jié)構(gòu)。因此，“珍珠化”在生理條件下即可迅速、高頻、可逆地發(fā)生。

為解析“珍珠”的超微結(jié)構(gòu)，作者采用高壓冷凍結(jié)合FIB-SEM，發(fā)現(xiàn)在“珍珠化”過程中，線粒體內(nèi)外膜保持連續(xù)，未發(fā)生斷裂。使用線粒體內(nèi)膜染料PK Mito Orange（PKMO）進行活細胞STED成像，作者發(fā)現(xiàn)“珍珠”區(qū)域嵴信號極低，提示“珍珠化”偏好于內(nèi)嵴稀疏的區(qū)段。為明確嵴結(jié)構(gòu)與“珍珠化”的關系，作者敲低線粒體接觸位點和嵴組織系統(tǒng)（MICOS）復合體的核心亞基MIC10，在不破壞線粒體形態(tài)和功能的前提下降低嵴密度，發(fā)現(xiàn)“珍珠化”頻率大幅升高，且難以恢復管狀形態(tài)。從膜物理學角度看，彈性作用使膜呈管狀穩(wěn)定形態(tài)；而張力作用使膜呈球型。線粒體中，彈性不僅來自膜本身身，還來自嵴的折疊結(jié)構(gòu)，因此作者推斷線粒體嵴通過提供彈性支撐來抵抗“珍珠化”，并促進“珍珠化”后的形態(tài)恢復。

此外，作者注意到“珍珠”間的平均距離與擬核間的平均距離基本一致（約為0.8微米）。PKMO和SYBR gold雙標記活細胞STED成像結(jié)果表明，多數(shù)“珍珠”內(nèi)均包裹一個擬核。在“珍珠化”發(fā)生前，擬核呈現(xiàn)大小不一、間距不規(guī)則的聚集狀態(tài)；而“珍珠化”時，擬核被排列為大小一致、間距規(guī)則的離散狀態(tài)；即使“珍珠化”過程結(jié)束，線粒體恢復管狀形態(tài)，擬核仍能保持規(guī)則分布。多數(shù)擬核由多個mtDNA拷貝組成，而“珍珠化”發(fā)生時，一個多拷貝擬核被拆分梳理為多個單拷貝擬核，從而應對mtDNA復制造成的擬核擴增壓力，維持mtDNA分布的均勻性（圖1）。

圖1 珍珠化介導多拷貝擬核解聚

既往研究表明鈣信號可引發(fā)線粒體“珍珠化”。作者首先使用ionomycin人為提高細胞內(nèi)鈣水平，在15-30秒內(nèi)即可使整個線粒體網(wǎng)絡同步發(fā)生“珍珠化”，同時擬核分布更加規(guī)則，平均距離縮小且趨向均一；相反，當通過敲低線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運蛋白（MCU）抑制鈣內(nèi)流時，“珍珠化”發(fā)生頻率顯著下降，線粒體保持管狀形態(tài)，但同時出現(xiàn)超過2um的伸長擬核和大片擬核缺失區(qū)域。說明鈣內(nèi)流作為“珍珠化”的觸發(fā)信號，為擬核的解聚與mtDNA均等分配創(chuàng)造條件。

綜上所述，線粒體“珍珠化”并非偶發(fā)或病理條件下的異常狀態(tài)，而是一種快速、頻繁且高度可逆的生理形態(tài)，在內(nèi)膜彈力與張力的物理作用下自發(fā)產(chǎn)生。通過整合PKMO等前沿探針和多種活細胞超分辨成像技術，作者揭示了“珍珠化”在擬核均勻分布中的核心作用，為長期困擾領域的線粒體基因組分布問題提供了一個優(yōu)雅的模型。

值得一提的是，本工作的線粒體成像研究全程應用了北京大學陳知行課題組發(fā)明的PK Mito Orange線粒體內(nèi)膜探針（PNAS 2022）。PK Mito系列探針兼具高亮度、低光毒性、兼容活細胞超分辨成像，簡單操作即可對線粒體內(nèi)膜形態(tài)進行超分辨、長時程的記錄，還可以結(jié)合FLIM成像探測線粒體膜電位（BioArt報道：）。

原文鏈接：science.org/doi/10.1126/science.adu5646

制版人： 十一

參考文獻

1. JAJOO R, JUNG Y, HUH D, et al. Accurate concentration control of mitochondria and nucleoids [J].Science, 2016, 351(6269): 169-72.

2. FRIEDMAN J R, NUNNARI J. Mitochondrial form and function [J].Nature, 2014, 505(7483): 335-43.

3. ISHIHARA T, BAN-ISHIHARA R, OTA A, et al. Mitochondrial nucleoid trafficking regulated by the inner-membrane AAA-ATPase ATAD3A modulates respiratory complex formation [J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2022, 119(47): e2210730119.

4. OSMAN C, NORIEGA T R, OKREGLAK V, et al. Integrity of the yeast mitochondrial genome, but not its distribution and inheritance, relies on mitochondrial fission and fusion [J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(9): E947-56.

5. GONZALEZ-RODRIGUEZ D, SART S, BABATAHERI A, et al. Elastocapillary Instability in Mitochondrial Fission [J].Phys Rev Lett, 2015, 115(8): 088102.

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