從0到1搞懂多肽免疫原性：869億市場、3大核心難題、1個萬能申報工具（ISI）

摘要：最近翻到FDA兩位專家發在《Frontiers in Immunology》的文章，剛好戳中了現在多肽藥行業最頭疼的問題。全球多肽市場眼看要沖到869億美元，不管是創新藥還是仿制藥，免疫原性風險都是繞不開的坎。尤其是產品相關的雜質，到底怎么影響免疫原性，怎么定質控閾值，行業里全是空白。今天就把這篇文章掰開揉碎，跟大家聊聊里面的干貨和一線研發最關心的痛點。

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多肽藥火了，但免疫原性的坑，越挖越多

說起來，治療性多肽這幾年的熱度不用我多說。從1923年第一個胰島素產品上市，到現在全球已經有超100個多肽產品，覆蓋激素、抗感染、代謝病等多個領域，2032年市場規模預計沖到869億美元。

生產工藝也早就不是當年的動物源提取了。現在行業主流的固相多肽合成SPPS，搭配重組技術、半合成工藝，能實現各種精準修飾，比如環化、PEG化、非天然氨基酸插入，大幅提升多肽的成藥性。

但工藝越復雜，對產品質量的影響就越不可控。和治療性蛋白一樣，多肽藥進入體內，也可能觸發不該有的免疫反應。一旦產生抗藥抗體ADA，輕則藥效直接打折，重則出現嚴重的 hypersensitivity 反應，甚至危及患者安全。

圖1 產品因素貫穿多肽藥物全生命周期的免疫原性風險評估

行業最大的盲區，雜質和免疫原性，根本沒統一標準

坦白講，現在行業里對多肽雜質的質控，全是一筆糊涂賬。我們都知道，生產和儲存過程中產生的肽相關雜質，比如序列插入、缺失、消旋、降解產物，都會直接影響藥物的免疫原性。

但目前FDA沒有通用指南，來定這些雜質的鑒定和質控閾值。重組多肽參考ICH Q6B，合成多肽參考ICH Q3A/Q3B，可這些指南的閾值，全是基于毒理研究設定的，根本沒考慮免疫原性風險這個核心變量。

唯一專門針對合成多肽仿制藥的，是FDA2021年的ANDA指南，適用范圍還只限于5個參比制劑。里面提到新雜質含量在0.10%-0.5%之間要做免疫原性評估，可這個閾值也是基于過往經驗，沒有扎實的實驗數據支撐。

更麻煩的是，仿制藥申報、上市后生產工藝變更，都要和原研/變更前產品做免疫原性橋接。沒有統一的雜質閾值，這個橋接根本就沒有統一標尺，全靠企業個案申報，審評也沒有可對齊的標準。

表1 美國適用的多肽產品質量相關指南

現有的評估工具，根本撐不起行業的需求

現在行業里評估雜質免疫原性，用的最多的就是計算機模擬in silico和體外實驗in vitro，也就是業內常說的IVISIA方法。但這些工具，說起來能用，實際用起來全是限制。

計算機模擬算法，能快速篩查雜質里的T細胞表位，成本低速度快。可它沒法評估帶非天然氨基酸、側鏈修飾的多肽，預測準確性也完全依賴算法和訓練數據集，結果根本不能單獨作為判斷依據。

體外細胞實驗，比如用PBMC測T細胞活化、細胞因子釋放，看著很科學。可血液里初始T細胞數量少，制劑里的輔料還會影響細胞活性，對藥物里微量雜質的檢測靈敏度根本不夠，只能把雜質單獨合成，用遠超臨床的濃度去測。

動物模型就更不用說了。種屬差異擺在那，根本沒法預測人體的免疫原性。現在FDA也在大力推動物實驗替代方法，專門為了雜質做動物實驗，早就不被行業鼓勵了。

踩過無數坑才總結出的，一線研發能落地的實操建議

其實這篇文章最實在的，是給了我們一線研發人員能落地的建議，不是空泛的大道理。

首先，全面的分析表征是所有評估的前提。不要上來就給所有雜質做免疫原性檢測，先做完長期穩定性研究，拿到貨架期終點的降解雜質數據，只針對那些沒法控到和原研一致水平的雜質，再去做評估，能少走很多彎路。

然后，雜質的風險要放到整個產品的免疫原性背景里去看。不是雜質有差異就一定有臨床風險，要結合已發表的研究數據，還有患者人群、給藥方式這些因素綜合判斷，沒必要自己嚇自己。

還有，行業里可以建開源的肽相關雜質數據庫。把各個企業的非臨床和臨床數據共享出來，就像現在重組蛋白的宿主細胞蛋白HCP數據庫一樣，大家都能少做重復工作，審評也有統一的參考依據。

最后，建議多肽藥申報也用免疫原性綜合摘要ISI。這個文件在生物制品里已經用的很成熟了，從候選物篩選階段就開始搭建，全程更新，能把所有免疫原性相關的風險、評估、控制措施串起來，企業研發邏輯更順，審評也更高效。

說到底，做藥從來都是摸著石頭過河。多肽賽道的熱度還在漲，這些底層的科學空白，總得有人一點點填上。我們能做的，就是把這些問題看清楚，少走彎路，做出真正安全有效的藥。

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