Nature | 轉移起點的免疫逃逸：糖皮質激素受體–FAS軸保護播散腫瘤細胞存活

撰文 | 阿童木

三陰性乳腺癌（TNBC）是一類缺乏雌激素受體、孕激素受體和HER2表達的高度侵襲性乳腺癌亞型。與其他乳腺癌類型相比，TNBC缺乏明確的靶向治療手段，其臨床特點之一是復發時間較早，大多數復發發生在初次診斷后的5年內【1】。雖然I期TNBC患者的無病生存率可超過90%，但一旦發生遠處轉移，疾病通常難以治愈。因此，阻斷轉移過程被認為是改善患者長期生存的關鍵。

腫瘤轉移通常始于原發腫瘤中的少數癌細胞脫離并進入循環系統，這些細胞隨后在遠處器官中停留并形成播散性腫瘤細胞（DTCs）【2】。越來越多的研究表明，DTCs的播散往往發生在臨床診斷甚至治療開始之前。部分DTCs能夠在新的組織微環境中長期存活，并在數年后重新激活形成轉移灶。因此，如果能夠在疾病早期有效清除這些潛伏的DTCs，理論上就有可能從源頭阻斷轉移的發生。

然而，DTCs往往對傳統治療（如化療）表現出較強耐受性，使得免疫系統介導的清除成為潛在的重要防線。與原發腫瘤不同，DTCs分布在遠處器官的正常組織中，缺乏成熟腫瘤微環境所提供的免疫抑制保護，因此必須依賴其他機制來抵抗免疫系統的識別和清除【3】。理解DTCs在遠處器官定植早期如何逃避免疫監視，是闡明腫瘤轉移機制的關鍵。

近日，哈佛大學Judith Agudo實驗室等在Nature雜志發表了題為A glucocorticoid–FAS axis controls immune evasion during metastatic seeding的研究文章，通過建立可追蹤免疫逃逸DTCs的實驗體系，發現糖皮質激素受體（GR）在轉移定植早期被激活，并通過抑制FAS死亡受體表達，使腫瘤細胞抵抗FAS–FASL介導的CD8? T細胞和NK細胞殺傷，從而促進轉移建立。GR抑制與免疫治療聯合可顯著減少轉移負荷，提示GR-FAS軸是潛在的抗轉移治療靶點。

研究首先對TNBC小鼠模型不同階段的腫瘤細胞進行轉錄組分析，比較原發腫瘤、早期肺DTCs以及成熟轉移灶。結果顯示，在免疫健全小鼠中，早期DTCs顯著激活多種免疫應答相關通路，提示這一階段是免疫監視的關鍵瓶頸。

為了進一步識別能夠逃避免疫攻擊的腫瘤細胞，作者建立了可視化抗原系統：在腫瘤細胞中表達GFP抗原，并引入GFP特異性的Jedi CD8? T細胞。這樣，免疫系統能夠精準識別并攻擊表達GFP的腫瘤細胞，而成功存活的GFP? DTCs則代表免疫逃逸群體。轉錄組分析發現，GFP? DTCs上調多種免疫逃逸相關基因，并表現出顯著不同的轉錄程序。

通過LISA分析預測這些基因表達變化的上游調控因子，作者鑒定出Nr3c1（編碼GR）是Jedi抵抗DTCs中最顯著的轉錄調控因子之一。進一步實驗表明，在免疫健全小鼠中，GR轉錄活性從早期DTCs階段即明顯升高，并在成熟轉移灶中持續增強。相比之下，在免疫缺陷小鼠中，早期DTCs的GR活性并未發生變化，僅在后期轉移灶中升高。這些結果表明，GR的激活與免疫壓力密切相關，并在轉移定植早期驅動免疫逃逸。

為了驗證GR在轉移中的功能，作者構建了GR敲低（shGR）的4T1腫瘤細胞系。結果發現，GR缺失并不影響原發腫瘤的生長，但在免疫健全小鼠中顯著減少肺內微轉移灶數量，而在免疫缺陷NSG小鼠中這一差異消失，表明GR主要通過調控免疫逃逸發揮作用。此外，GR敲低的DTCs在肺內存活顯著減少，并延長小鼠生存期。相反，使用合成糖皮質激素地塞米松（Dex）激活GR則增加DTC數量。這一現象不僅出現在乳腺癌模型中，在其他實體瘤模型中也同樣存在，提示GR促進轉移存活可能是一種普遍機制。

免疫細胞耗竭實驗進一步發現，單獨耗竭CD8? T細胞或NK細胞均可部分恢復shGR腫瘤細胞的存活，而同時耗竭兩者或使用免疫缺陷小鼠則完全消除這一差異，表明GR通過雙重免疫保護機制促進早期DTC在遠處器官中的存活。在人類TNBC細胞系中，Dex激活GR同樣顯著降低NK細胞和CD8? T細胞對腫瘤細胞的殺傷能力。臨床上，GR表達升高與ER陰性乳腺癌患者生存率降低相關。對轉移性TNBC數據集的分析進一步發現，轉移灶中的GR轉錄活性高于配對原發腫瘤。這些結果表明，GR激活通過促進免疫逃逸而增強轉移定植。

為了進一步解析GR介導免疫逃逸的機制，作者開發了改進的cTAT–zsGreen微環境標記系統，用于標記并分離圍繞DTCs的免疫細胞。單細胞RNA測序顯示，在GR敲低的DTCs中炎癥反應、凋亡以及NF-κB相關通路顯著上調，其中死亡受體Fas在多個數據集中一致升高。

與此同時，圍繞shGR DTCs的NK細胞和T細胞表現出更強的激活狀態和細胞毒性功能。CellChat分析顯示，在這一微環境中最顯著的受體-配體通訊通路是FAS–FASL信號軸。蛋白水平分析也證實，DTC微環境中的NK細胞和CD8? T細胞中FASL及激活標志CD69表達比例明顯升高。整體結果表明，GR活性通過抑制FAS–FASL介導的細胞毒性信號，從而阻斷淋巴細胞對DTCs的殺傷。

此外，GR敲低顯著提高DTCs中FAS表達，而Dex激活GR則降低FAS蛋白水平，這一現象在人類乳腺癌細胞系中同樣存在。小鼠模型和患者數據分析均顯示，在轉移過程中FAS表達逐漸下降，并與GR活性升高相對應。體外實驗也證實，GR敲低的腫瘤細胞對FASL誘導的凋亡更加敏感。

CUT&RUN實驗證實，Dex激活GR后，其在基因組中的結合位點顯著增加，并在Fas啟動子區域檢測到GR結合峰，該區域與NF-κB亞基p65的預測結合位點重疊。NF-κB激活可促進FAS表達，而GR激活則抑制這一過程，說明GR通過干擾NF-κB在Fas啟動子處的轉錄活性，從而抑制FAS表達。BH3 profiling顯示GR激活降低細胞凋亡啟動，尤其是對BID應答的敏感性下降，而敲除Bid/BID顯著減少FAS誘導凋亡，且該效應依賴GR。這些結果揭示GR通過抑制NF-κB驅動的Fas表達，進一步阻斷BID介導的內源性凋亡通路，從而保護DTCs抵抗FASL介導的淋巴細胞殺傷。

最后，研究人員探索了這一機制的治療潛力。實驗顯示，GR敲低能夠增強抗PD-1治療對DTCs的清除效果。使用FDA批準的GR抑制劑米非司酮（RU486）聯合抗PD-1治療，在小鼠模型中顯著減少轉移灶數量，并提高FASL?免疫細胞比例，同時增加DTCs及其微環境中的FAS和FASL表達。該聯合治療在多種轉移模型中均能延長小鼠生存期。由此可見，GR激活是DTCs抵抗細胞毒性淋巴細胞殺傷的關鍵機制，藥物抑制GR聯合免疫治療可特異針對DTCs，預防轉移復發。

綜上所述，本研究揭示了一個發生在轉移早期階段的關鍵免疫逃逸機制：播散腫瘤細胞通過激活糖皮質激素受體（GR），抑制FAS死亡受體表達，從而阻斷FAS–FASL介導的細胞毒性淋巴細胞殺傷，使其能夠在遠處器官中存活并建立轉移灶。該研究提示GR–FAS軸可能成為針對DTCs的新型治療靶點，通過GR抑制劑聯合免疫治療，有望在轉移形成之前清除潛伏的播散腫瘤細胞，從而從源頭阻斷癌癥轉移的發生。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10222-2

制版人： 十一

參考文獻

1. Garrido-Castro, A. C., Lin, N. U. & Polyak, K. Insights into molecular classifications of triple-negative breast cancer: improving patient selection for treatment.Cancer Discov.9, 176–198 (2019).

2. Lambert, A. W., Zhang, Y. & Weinberg, R. A. Cell-intrinsic and microenvironmental determinants of metastatic colonization.Nat. Cell Biol.26, 687–697 (2024).

3. Massague, J. & Ganesh, K. Metastasis-initiating cells and ecosystems.Cancer Discov.11, 971–994 (2021).

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