Cell Rep丨陶金團隊揭示偏頭痛慢性化的表觀調控新機制

偏頭痛是臨床常見的神經系統疾病之一，具有高患病率、高復發率和高致殘率等特點。部分患者會由間歇性發作逐漸進展為慢性偏頭痛，嚴重影響生活質量。盡管近年來針對CGRP通路的治療取得了重要進展，但其慢性化的分子基礎仍未被完全闡明。三叉神經節（TG）感覺神經元是偏頭痛外周痛覺傳入的重要起始部位，其內在基因表達程序的持續重塑被認為是偏頭痛樣疼痛維持的重要基礎。近年來研究提示，除神經肽釋放和炎癥反應外，表觀遺傳調控異?？赡芤彩锹蕴弁葱纬傻闹匾獧C制之一。

近日，蘇州大學陶金教授團隊在Cell Reports上在線發表了題為SETDB2-mediated transcriptional repression of IDE in sensory neurons promotes migraine-like pain behaviors in mice的研究論文。該研究揭示了偏頭痛樣狀態下，三叉神經節感覺神經元中SETDB2介導的KLF4/IDE/CGRP表觀遺傳調控軸在偏頭痛樣疼痛維持中的關鍵作用，提示偏頭痛慢性化可能不僅與神經肽穩態失衡有關，還與表觀遺傳機制介導的持續性痛覺敏化相關。

研究人員建立小鼠慢性偏頭痛樣疼痛模型，發現SETDB2在TG神經元中顯著上調。進一步實驗表明，在TG中定位下調SETDB2可顯著緩解模型小鼠面部機械痛敏，而在感覺神經元中特異性上調SETDB2則可誘發偏頭痛樣疼痛行為。這提示，SETDB2并非偏頭痛樣狀態中的伴隨變化，而是參與疼痛敏化維持的重要調控分子。在機制層面，作者發現SETDB2的上調增加了Ide啟動子區域抑制性組蛋白修飾H3K9me3的富集水平，限制轉錄因子KLF4對Ide轉錄激活，從而抑制IDE表達。IDE下降造成TG局部對CGRP的代謝/清除能力減弱，導致CGRP水平升高，進而促進偏頭痛樣疼痛的維持與加重。SETDB2-KLF4-IDE 轉錄軸的這一發現為開發靶向療法以及尋找治療偏頭痛的新藥物靶點提供了新的思路。

綜上所述，該項工作揭示了SETDB2是三叉神經節感覺神經元中參與偏頭痛樣疼痛的重要表觀遺傳調控分子，并闡明了SETDB2通過H3K9me3抑制KLF4介導的Ide轉錄，導致IDE下調及CGRP異常升高，最終促進偏頭痛樣疼痛維持的具體機制。該研究將偏頭痛機制研究從傳統的神經肽異常釋放進一步推進到表觀遺傳調控層面，豐富了偏頭痛慢性化的分子機制，也為相關疾病治療提供了新的潛在靶點。

蘇州大學基礎醫學院陶金教授為論文通訊作者，蘇州大學附屬第二醫院張園教授以及附屬第一醫院于亞峰教授為共同通訊作者。張云美、黃紫彤和孫玉芳為該論文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117201

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