Cell Metab |?張杰/冷歷歌團隊揭示星形膠質細胞衰老驅動慢性壓力應激導致焦慮及血糖代謝異常的機制

慢性壓力應激是現代社會常見的健康危險因素，它嚴重破壞機體穩態，已構成重大的公共衛生負擔。流行病學調查估計，全球約35%的成年人每天都暴露在工作、經濟或家庭等日常中等程度的慢性應激中。這種持續的應激狀態不僅可誘發焦慮等情緒障礙，還獨立于肥胖等傳統因素，大幅增加2型糖尿病（T2D）的發病風險。與此同時，糖尿病已成為全球性公共衛生危機，患病率居高不下。日常壓力普遍存在與代謝疾病高發疊加的巨大健康挑戰下，慢性壓力究竟是如何跨越多個器官系統，同時導致焦慮等神經系統癥狀和外周血糖穩態失衡的，其背后的關鍵分子和神經環路機制尚不清楚。

2026年4月3日，廈門大學醫學院張杰教授和冷歷歌教授團隊在Cell Metabolism發表題為Amygdala Astrocyte Senescence Drives Stress-Induced Anxiety and Hyperglycemia研究論文，揭示了慢性壓力應激通過誘導杏仁核星形膠質細胞衰老，破壞“星形膠質細胞-神經元絲氨酸穿梭”并進一步重塑胰腺交感/副交感神經支配，從而導致焦慮樣行為和高血糖發生的機制。這一研究為理解應激壓力與代謝異常共病提供了新的理論框架，也為相關疾病干預提供了新的潛在靶點。

研究團隊首先構建了慢性壓力應激小鼠模型，發現慢性壓力應激不僅導致小鼠出現明顯焦慮樣行為，還引起葡萄糖耐量受損、胰島素抵抗、血糖升高和胰島素水平異常等代謝表型。在慢性壓力應激狀態下，杏仁核內星形膠質細胞出現顯著衰老，提示該腦區星形膠質細胞異常可能是連接情緒障礙和代謝紊亂的重要起點。經過多維度測序研究進一步發現，慢性壓力應激會導致杏仁核星形膠質細胞中糖酵解關鍵酶(Hexokinase 2, HK2) 水平下降。通過構建星形膠質細胞特異性HK2缺失小鼠以及杏仁核局部星形膠質細胞HK2敲低模型，研究團隊證實僅在星形膠質細胞中降低HK2，便能夠重現慢性壓力應激誘導的核心表型，包括焦慮樣行為增強、血糖代謝紊亂和細胞衰老增加。

這表明，杏仁核星形膠質細胞的衰老不是慢性壓力應激后的伴隨變化，而是驅動相關病理過程的重要因素。進一步研究表明，HK2下降會削弱星形膠質細胞的糖酵解及絲氨酸合成能力，導致L-serine合成下降，從而減少對鄰近神經元D-serine合成的支持，破壞“星形膠質細胞-神經元絲氨酸穿梭”。由于D-serine是維持神經元突觸可塑性和神經環路穩態的重要分子，這一穿梭受損進一步造成杏仁核神經元突觸功能異常和神經活動失衡，最終破壞應激狀態下的行為適應及外周代謝穩態。

研究團隊使用組織透明化和三維免疫熒光成像技術，將上述中樞變化與外周胰腺神經調控聯系起來。展示了慢性壓力應激條件下胰腺神經支配網絡重塑現象：胰島周圍交感神經纖維優勢，而副交感神經纖維劣勢，呈現這一自主神經失衡狀態。進一步分析顯示，這種神經重塑不僅存在于胰腺實質，也可見于胰島組織中，提示慢性壓力應激可通過中樞調控改變胰腺局部神經微環境，進而影響胰島內分泌功能和血糖穩態。

慢性壓力應激條件下支配胰腺自主神經網絡重塑

在此基礎上，研究團隊進一步從功能和解剖層面描繪了腦-胰軸特征。偽狂犬病毒逆行示蹤結果則提示，存在一條由杏仁核出發、經下丘腦及外周自主神經中繼并最終聯系胰腺的多突觸調控通路。這些結果共同支持：慢性壓力應激誘導的杏仁核異?？赏ㄟ^自主神經輸出重塑胰腺神經支配，從而推動血糖代謝紊亂的發生。

病毒逆行示蹤揭示杏仁核調控胰腺神經通路

更重要的是，該研究發現這一病理過程具有可逆性。無論是補充L-serine，還是通過清除衰老細胞，均可顯著改善慢性壓力應激小鼠的焦慮樣行為，并糾正葡萄糖耐量異常、胰島素抵抗及血糖升高等代謝表型。同時，這些干預還可部分恢復胰腺交感/副交感神經支配平衡，提示靶向“星形膠質細胞衰老-絲氨酸代謝紊亂-神經元功能和長程投射異常-自主神經重塑”這一病理軸，可能成為干預應激相關情緒障礙和代謝異常的新策略。

該工作是張杰/冷歷歌教授團隊針對酵解限速酶HK2調控代謝及神經功能的系列工作之一。團隊前期發現 HK2在神經元中調控細胞衰老(Nature Neuroscience, 2019), 在小膠質細胞中調控脂質代謝（詳見BioArt報道：）, 本工作發現在星形膠質細胞中調控絲氨酸代謝及應激壓力(Cell Metabolism, 2026)。HK2在這三種重要神經細胞中發揮不同的調控作用并參與到衰老、神經退行性疾病和衰老的發生發展。

廈門大學醫學院神經科學研究所張杰教授和冷歷歌教授為本論文的通訊作者。同時，博士生賀澳杰，已畢業碩士生朱玉菲，已畢業博士生梁晨思為本論文的共同第一作者。

張杰，廈門大學醫學院教授、博導、國家杰出青年科學基金、國家優秀青年科學基金等獲得者。長期從事重大腦疾病比如阿爾茨海默?。ˋD）、抑郁癥等的致病機理和藥物開發研究。至今以第一作者或通訊作者在包括Cell Metabolism, Nature Neuroscience, Nature Aging, Nature Metabolism, Neuron等期刊發表論文50余篇。多項研究成果正在轉化中。實驗室長期招聘助理教授、博士后，同時歡迎優秀學子報考廈門大學醫學院張杰教授課題組研究生。

冷歷歌，廈門大學醫學院教授、博導、教育部長江學者-青年學者，福建省杰出青年，南強青年拔尖人才。長期從事阿爾茨海默癥（AD）、抑郁癥的機制研究和臨床轉化工作。近5年來在Cell Metabolism, Nature Metabolism, Neuron, Molecular Psychiatry, Autophagy, Cell Reports, PLOS Biology, Advanced Science, BBI等雜志發表多篇學術論文，熱誠歡迎優秀學子報考冷歷歌老師的碩士、博士研究生。

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https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.03.006

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