解決放療后吞咽難題！馬駿、毛燕萍團(tuán)隊(duì)鼻咽癌放療“減毒”新技術(shù)數(shù)據(jù)出爐~

日前，中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿、毛燕萍團(tuán)隊(duì)在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）上再度發(fā)表了首創(chuàng)的鼻咽癌“內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療”減毒新技術(shù)的最終生存分析及探索性結(jié)果（點(diǎn)擊文末閱讀原文查看）。該研究不僅進(jìn)一步夯實(shí)了該技術(shù)的長(zhǎng)期吞咽功能獲益，再次支持其作為鼻咽癌患者兼具療效與生活質(zhì)量保障的標(biāo)準(zhǔn)治療；更在此前的基礎(chǔ)上，基于“劑量體積-組織病理-功能效應(yīng)”的逐級(jí)驗(yàn)證，闡明了該技術(shù)保護(hù)吞咽功能的深層機(jī)制，完善了其如何將劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為功能獲益的證據(jù)鏈。

新療法是否能長(zhǎng)期獲益，其保護(hù)吞咽功能的原理是什么？

既往國(guó)內(nèi)外指南推薦的全咽后淋巴結(jié)區(qū)預(yù)防照射是初診無(wú)轉(zhuǎn)移鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)放療方式，其照射范圍過大，導(dǎo)致與之毗鄰的吞咽相關(guān)結(jié)構(gòu)（如咽縮肌、聲門上喉等）受照劑量過高，吞咽困難發(fā)生率高達(dá)35.4%，甚至引發(fā)部分患者的誤吸（66.9%）、吸入性肺炎（12%）、鼻飼或胃造瘺飲食（10%）等嚴(yán)重后果，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。前期研究團(tuán)隊(duì)基于高分辨率MRI的精準(zhǔn)影像發(fā)現(xiàn)，盡管鼻咽癌咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，但主要集中于外側(cè)組，內(nèi)側(cè)組極為少見（0.6%）。這一發(fā)現(xiàn)為縮小靶區(qū)范圍提供了重要的理論依據(jù)?；诖?，團(tuán)隊(duì)提出科學(xué)假設(shè)：豁免內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)照射，可在不影響腫瘤局部控制率的前提下，降低咽縮肌的受照劑量，進(jìn)而減少吞咽困難的發(fā)生。

為驗(yàn)證這一假設(shè)，團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)了鼻咽癌“內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療”的減毒新技術(shù)，并開展了一項(xiàng)568例的多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床研究。3年結(jié)果顯示，“內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療”組的無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率非劣于標(biāo)準(zhǔn)放療組，并顯著降低了吞咽困難的發(fā)生率、改善了生活質(zhì)量。在此背景下，本研究旨在通過更長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)，進(jìn)一步夯實(shí)生存證據(jù)，并深入揭示“內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療”對(duì)吞咽功能保護(hù)的原理。

圖1：內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療新技術(shù)

緩解疼痛！生存率不變，吞咽困難顯著下降

自2017年11月至2018年12月，研究共納入568例鼻咽癌患者，其中內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)區(qū)豁免放療組285例，標(biāo)準(zhǔn)放療組283例。中位隨訪達(dá)70個(gè)月時(shí)，內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)區(qū)豁免放療組與標(biāo)準(zhǔn)放療組的5年無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率（89.2% vs. 90.6%，分層風(fēng)險(xiǎn)比1.03；P=0.90）和總生存率（89.2% vs. 90.3，分層風(fēng)險(xiǎn)比1.06；P=0.79）均相當(dāng)。

安全性結(jié)果表明，內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)區(qū)豁免放療組中1級(jí)及以上的吞咽困難發(fā)生率（22% vs. 32%；P=0.01），2級(jí)及以上的口干發(fā)生率（16% vs. 25%；P=0.02）顯著降低，且吞咽相關(guān)的生活質(zhì)量明顯改善（均數(shù)差–11.9；P<0.001）。

圖2：意向性治療人群的無(wú)局部復(fù)發(fā)生存和總生存Kaplan?Meier曲線

減少傷害！劑量降低，咽部肌肉病理?yè)p傷減輕

“內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療”將咽縮肌接受>50Gy劑量的照射體積百分比由標(biāo)準(zhǔn)組的63%大幅降至8%。這種劑量學(xué)的優(yōu)化轉(zhuǎn)化為了明確的組織病理學(xué)獲益。基于MRI的咽縮肌厚度動(dòng)態(tài)測(cè)量結(jié)果顯示，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)放療組，內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療組中，上咽縮肌和中咽縮肌早期水腫程度和晚期萎縮程度均明顯減輕，具體表現(xiàn)為：放療后3個(gè)月上咽縮?。?.96 vs. 5.09 mm, P=0.04）和中咽縮?。?.39 vs. 5.56 mm, P=0.03）的平均厚度更薄，以及放療后5年上咽縮?。?.80 vs. 1.65 mm, P=0.005）和咽中縮?。?.34 vs. 2.15 mm, P=0.01）平均厚度更厚。

圖3：治療前、放療后3個(gè)月及放療后5年的上咽縮肌和中咽縮肌厚度

顯著改善！咽期吞咽從受阻到流暢

咽縮肌的病理組織改變的減輕最終在功能效應(yīng)層面表現(xiàn)為咽縮肌功能的顯著改善。造影檢查顯示，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)放療組，內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療組中出現(xiàn)會(huì)厭谷殘留（74% vs. 100%；P<0.001）、梨狀竇殘留（48% vs. 73%；P=0.01）、咽后壁殘留（11% vs. 27%；P=0.01）、咽通過時(shí)間>1.0秒（2% vs. 11%；P=0.03）及誤吸（12% vs. 29%；P=0.03）等咽期受損表現(xiàn)的頻率均更低。

圖4：造影檢查所示會(huì)厭谷殘留、梨狀竇殘留及誤吸

這項(xiàng)研究的5年隨訪結(jié)果不僅進(jìn)一步夯實(shí)了內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療的長(zhǎng)期療效，更基于“劑量體積-組織病理-功能效應(yīng)”的逐級(jí)驗(yàn)證，闡明了“內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療”的減毒新技術(shù)保護(hù)吞咽功能的深層機(jī)制：即通過降低咽縮肌的受照劑量和體積，減輕了咽縮肌的早期水腫和晚期萎縮等組織病理改變，從而改善了咽期相關(guān)的吞咽功能，完善了該技術(shù)如何將劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為功能獲益的證據(jù)鏈。

中山大學(xué)腫瘤防治中心的毛燕萍教授、馬駿院士、梁曉雨副研究員、唐玲瓏教授和孫穎教授為該論文的共同通訊作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心的王順鑫博士、陶亞嵐副主任醫(yī)師、周冠群主任醫(yī)師、謝方云教授，以及梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院的高天生主任醫(yī)師和佛山市第一人民醫(yī)院的張寧主任醫(yī)師為共同第一作者。

主要研究者簡(jiǎn)介：

馬駿

中國(guó)科學(xué)院院士，中山大學(xué)腫瘤防治中心常務(wù)副主任、常務(wù)副院長(zhǎng)。擔(dān)任國(guó)務(wù)院學(xué)位委員會(huì)特種醫(yī)學(xué)學(xué)科評(píng)議組召集人、第八屆教育部科學(xué)技術(shù)委員會(huì)生命醫(yī)學(xué)部委員、中山大學(xué)學(xué)術(shù)委員會(huì)主任委員、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)鼻咽癌專委會(huì)主任委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)(CACA)鼻咽癌專委會(huì)主任委員等學(xué)術(shù)任職。主要研究方向?yàn)楸茄拾┚珳?zhǔn)診治，提出了臨床分期國(guó)際新標(biāo)準(zhǔn)，創(chuàng)立了放化療聯(lián)合免疫治療的增效新方案及減毒新策略，作為主席領(lǐng)導(dǎo)制定中美、中歐等國(guó)際指南，指導(dǎo)了全球的臨床實(shí)踐，實(shí)現(xiàn)了我國(guó)鼻咽癌診療水平從跟跑到領(lǐng)跑的跨越。他指導(dǎo)的多名研究生獲得國(guó)家高層次人才，如長(zhǎng)江特聘（2人）、國(guó)家杰青、優(yōu)青（3人）及青年長(zhǎng)江學(xué)者（2名）、青年拔尖等9人，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)入選教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃、科技部重點(diǎn)領(lǐng)域創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)及國(guó)家外專局/教育部高等學(xué)校創(chuàng)新引智基地。他作為最后通訊作者在國(guó)際醫(yī)學(xué)頂尖刊物發(fā)表論著如CA、NEJM、Lancet(3篇)、JAMA(2篇)、BMJ(2篇)、Nat Med、Cancer Cell(3篇)、Lancet Oncology(7篇)、 JCO等。作為第一完成人獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)3項(xiàng)(2009、2015、2023)，獲得何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎(jiǎng)、談家禎生命科學(xué)獎(jiǎng)、樹蘭醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)及首屆全國(guó)創(chuàng)新爭(zhēng)先獎(jiǎng)狀等獎(jiǎng)項(xiàng)。

通訊作者：毛燕萍

中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，致力于鼻咽癌臨床分期及精確調(diào)強(qiáng)放射治療等方面的研究。近5年，作為共同第一作者或通訊作者發(fā)表 SCI 論文 23篇，包括高水平的醫(yī)學(xué)及腫瘤學(xué)期刊如BMJ、Mol Cancer、Nat Commun.、J Immunother Cancer、Cell Death and Disease、Radiother Oncol等。主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目2項(xiàng)。作為團(tuán)隊(duì)骨干成員參與教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)計(jì)劃(含滾動(dòng)項(xiàng)目)、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目，以共同完成人身份申請(qǐng)人榮獲國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)（2023年）、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)（2022年）、教育部科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)（2021年）、 “中國(guó)生命科學(xué)十大科技進(jìn)展”（2023年）。2022年度被人民網(wǎng)評(píng)為“人民好醫(yī)生”（鼻咽癌領(lǐng)域）杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)。

共同第一作者：王順鑫

中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科，2023級(jí)博士研究生。近5年，以第一作者（含共同）在BMJ（2篇）、Radiother Oncol、Eur Radiol、Clin Transl Med、Cancer Immunol Immunother等高水平期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文。入選首批中國(guó)科協(xié)“青年人才托舉工程博士生專項(xiàng)計(jì)劃”。

來(lái)源：放療科

文：王順鑫、毛燕萍

編輯：鄭敏珊 審核：陳鋆 審核發(fā)布：文朝陽(yáng)、周昕熙