JITC | 申占龍團隊揭示SPP1? TAMs在結直腸癌肝轉移中的時空演變與干預策略

結直腸癌（ CRC ）的肝轉移是臨床治療中的主要難點，患者對免疫檢查點抑制劑 通常反應不佳。肝臟本身具備的免疫耐受特性，與腫瘤微環境的適應性改變相結合，共同形成了顯著的免疫抑制狀態。如何有效干預這一狀態、激活肝轉移灶中的抗腫瘤免疫應答，是當前基礎和臨床研究的重點。

2020 年，北京大學人民醫院申占龍教授團隊與北京大學生物醫學前沿創新中心張澤民院士團隊在Cell上發表重要 成果 ， 首次在單細胞精度上鑒定出結直腸癌微環境中具有高度免疫抑制特征的 SPP1? 腫瘤相關巨噬細胞（ TAMs ） 。在此工作基礎上，申占龍教授團隊近期于Journal forImmunoTherapyof Cancer（ JITC ） 上發表了題為：Targeting SPP1 +TAMs associated with liver metastasis reverses immunosuppression and synergizes with immunotherapy in colorectal cancer的 最新延續性成果，進一步系統闡述了SPP1? TAMs在結直腸癌肝轉移過程中的時空演變特征與機制。該研究通過對比原發灶與肝轉移灶的免疫特征，明確了SPP1?TAMs在肝轉移免疫抑制中的關鍵作用，并探索了針對該細胞群的聯合治療策略，為改善肝轉移患者免疫治療療效提供了新的思路。

研究設計與核心發現

1. 構建大規模單細胞圖譜，明確 SPP1+TAMs 是肝轉移灶中富集的免疫抑制亞群

該研究整合了來自 420 個樣本的單細胞 RNA 測序數據，涵蓋結直腸癌的原發灶、肝轉移灶、淋巴結、配對正常組織及外周血，共分析了 998,204 個細胞，系統描繪了 CRC 肝轉移的免疫微環境圖譜。關鍵分析發現， SPP1+ 腫瘤相關巨噬細胞在肝轉移灶中呈現特異性富集，其高豐度與患者不良預后相關。進一步的 發育軌跡分析揭示，肝轉移灶中的這些 SPP1+TAMs 并非源自肝臟固有的 Kupffer 細胞，而是由外周血來源的單核細胞被募集至腫瘤部位后，在局部微環境的誘導下分化演變而來。

2. 揭示 SPP1 + TAMs 在原發灶與肝轉移灶中的代謝異質性

研究深入解析了 SPP1 + TAMs 內部的代謝異質性，發現其可分為兩個功能不同的亞型。 ATP5F1E + 亞型主要富集于原發腫瘤和淋巴結轉移灶，其基因表達特征與活躍的糖酵解等代謝途徑相關，可能為腫瘤的局部生長提供支持。與之相對， MT-CO1 + 亞型則特異性富集于肝轉移灶，表現出以氧化磷酸化（ OXPHOS ）為主導的代謝特征。這種組織特異性的代謝分型，反映了 SPP1 + TAMs 為適應原發灶與肝轉移灶截然不同的微環境（如氧含量、營養供給）而發生的代謝重編程，是其在不同生態位中存活并維持免疫抑制功能的關鍵適應機制。

3. 闡明 SPP1 + TAMs 通過空間定位與細胞間通訊介導免疫抑制

結合空間轉錄組學與多重免疫熒光技術，研究發現 SPP1 + TAMs 主要定位于腫瘤與基質的交界區域。在作用機制上，它們通過與周圍 CD8 + T 細胞相互作用，限制了細胞毒性 T 細胞向腫瘤實質的有效浸潤。同時，細胞通訊分析表明， SPP1 + TAMs 與耗竭性 CD8 + T 細胞（ T EX ）的相互作用顯著增強，這很可能促進了局部 T 細胞的功能抑制與耗竭狀態，共同塑造了一個免疫抑制的微環境。

4. 評估靶向 SPP1 + TAMs 的聯合治療策略

基于 SPP1 + TAMs 同時涉及促血管生成和免疫抑制功能的特性，研究提出了靶向該細胞群的聯合治療策略。研究選用可同時抑制 VEGFR 和 CSF1R 等多條通路的小分子抑制劑瑞戈非尼，與抗 PD-1 抗體進行聯合用藥探索。在臨床前模型中，該策略顯示出顯著療效：在 MC38 小鼠皮下移植瘤模型中，聯合治療比任一單藥更能抑制腫瘤生長；在實驗性肝轉移模型中，也能有效抑制肝臟轉移灶的形成。其潛在機制在于，聯合治療降低了腫瘤內 SPP1 + TAMs 的豐度，減弱了 SPP1 相關信號通路的活性，并伴隨腫瘤內 CD8 + T 細胞浸潤的增加及其細胞毒性功能的增強，從而逆轉了免疫抑制狀態。

研究總結

本研究通過整合多組學分析，系統闡釋了 SPP1 + TAMs 作為結直腸癌肝轉移微環境中的關鍵免疫抑制細胞，其組織特異性分布、代謝適應及空間互作模式。研究進一步在臨床前模型中驗證了瑞戈非尼與抗 PD-1 療法聯合應用，可通過調控 SPP1 + TAMs 改善免疫微環境、增強抗腫瘤免疫的潛在價值，為克服 CRC 肝轉移免疫治療耐藥提供了新的實驗依據和思路。

北京大學人民醫院胃腸外科林易霖博士、趙世棟博士，福建醫科大學附屬第一醫院胃腸外科陳志華為該論文共同第一作者。北京大學人民醫院胃腸外科申占龍教授為該論文通訊作者。

原文鏈接: https://doi.org/10.1136/jitc-2025-014128

制版人：十一

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