STM丨鄭敏展/譚靜團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)抑癌基因BAP1作用機(jī)制，為BAP1失活突變的惡性腫瘤治療提供新方案

BAP1（ BRCA1 相關(guān)蛋白 1 ）是一種關(guān)鍵的抑癌基因，可調(diào)控細(xì)胞周期、 DNA 修復(fù)和細(xì)胞死亡【1】。 BAP1 監(jiān)督正常的細(xì)胞功能，就像工廠里的質(zhì)檢主管一樣。當(dāng)細(xì)胞中的蛋白質(zhì)受損、不再被需要或具有潛在危險(xiǎn)時(shí)，它們會(huì)被標(biāo)記上泛素標(biāo)簽。 BAP1 的工作是檢查 “ 流水線 ” 上找出那些被錯(cuò)誤標(biāo)記但仍有用的特定靶蛋白，通過其 “ 去泛素化 ” 功能移除這些蛋白質(zhì)的 “ 泛素標(biāo)簽 ” ，讓它們重新發(fā)揮作用。當(dāng) BAP1 缺失或功能失常時(shí)，這種細(xì)胞質(zhì)量控制功能便會(huì)喪失， DNA 修復(fù)和細(xì)胞功能所需的關(guān)鍵蛋白可能會(huì)被錯(cuò)誤降解，而有害蛋白則可能留存，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂、 DNA 修復(fù)錯(cuò)誤和細(xì)胞分裂失控，最終引發(fā)癌癥【2】。

BAP1 功能缺陷會(huì)驅(qū)動(dòng)多種腫瘤的惡性進(jìn)展，包括間皮瘤（發(fā)生在覆蓋內(nèi)臟的薄層組織中的癌癥）、葡萄膜黑色素瘤（一種眼癌）、膽管癌和腎透明細(xì)胞癌（最常見的腎癌類型）。 上述 BAP1 相關(guān)的 腫瘤在全球范圍內(nèi)構(gòu)成持續(xù)加重的疾病負(fù)擔(dān) ，僅腎細(xì)胞癌每年就影響全球超過 40 萬人【3】。傳統(tǒng)的治療方法，如化療、免疫療法和放療，效果有限。 盡管抑癌基因 BAP1 失活突變與多種惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但其背后的作用機(jī)制尚未被完全理解。

2026 年 4 月 1 日，來自新加坡國(guó)立癌癥中心、杜克 - 新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院 的鄭敏展教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中山大學(xué)腫瘤防治中心譚靜教授團(tuán)隊(duì)，在 Science Translational Medicine 雜志發(fā)表題為 Uncovering BAP1 Deubiquitination Landscape Enhances Mechanism Elucidation and Therapeutic Precision for BAP1-Deficient Pan-Cancers 的重磅研究 ，揭示了BAP1在分子水平上的功能，并提出了一種新的治療策略，可延緩攜帶BAP1突變的間皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、膽管癌和腎透明細(xì)胞癌的進(jìn)展【4】。

在該研究中， 為了更清楚地了解 BAP1 的功能，研究人員首先對(duì)四種主要 BAP1 缺陷型 腫瘤 （間皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、膽管癌和腎透明細(xì)胞癌）的細(xì)胞系、類器官和動(dòng)物模型進(jìn)行了研究。 他們 利用包括質(zhì)譜分析、 ChI P -seq 和 ATAC -seq 在內(nèi)的先進(jìn)技術(shù)，發(fā)現(xiàn) BAP1 在全局基因組核苷酸切除修復(fù)中 發(fā)揮重要作用 ，這是一種修復(fù)大片斷 DNA 損傷的 DNA 修復(fù)通路。 此外， 他們還發(fā)現(xiàn)BAP1是通過去除三個(gè)關(guān)鍵的DNA損傷識(shí)別蛋白（ DDB1 、 RAD23B 和 COPS7B ）上泛素標(biāo)簽來實(shí)現(xiàn)這一功能的。這種去泛素化功能保護(hù)了這些蛋白免遭降解，確保它們可被用于DNA修復(fù)和正常的細(xì)胞功能。

隨后，研究人員還對(duì) 422 種不同的抗癌藥物進(jìn)行了全面篩選，以尋找能夠特異性靶 向 BAP1 失活型 癌細(xì)胞的化合物。他們發(fā)現(xiàn)， SP2509 （一種 LSD1 抑制劑）在殺死 BAP1 缺陷型癌細(xì)胞的同時(shí)，能有效避免傷害正常細(xì)胞，效果尤為顯著。 同時(shí) ， 他們還發(fā)現(xiàn)， 奧拉帕利（一種 PARP1 抑制劑）在小鼠模型能有效減緩腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)生存期。當(dāng)他們將 SP2509 與奧拉帕利聯(lián)合使用時(shí)，這種組合療法產(chǎn)生了強(qiáng)大的協(xié)同效應(yīng)，能夠 顯著 減緩癌細(xì)胞的擴(kuò)散。這些發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、患者來源的類器官和小鼠模型中得到了驗(yàn)證。

BAP1 失活型腫瘤靶 向 治療 策略示意圖

綜上所述，該研究揭示了BAP1蛋白修復(fù)DNA和調(diào)控細(xì)胞功能的新方式，并為BAP1缺陷型惡性腫瘤提出了富有前景的治療新策略，有望填補(bǔ)目前針對(duì)BAP1缺陷型腫瘤尚無獲批療法的治療空白。

新加坡國(guó)立癌癥中心、 杜克 - 新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院 鄭敏展 教授 /Hong Jin g Han 博士 ， 中山大學(xué)腫瘤防治中心譚靜教授為本文通訊作者。

譚靜教授 近五年以 通訊作者（含共同）在 Cancer Discovery ， STM, JCI, PNAS, GUT ， Cancer Res. 等國(guó)際一流雜志發(fā)表論文 2 0 余 篇。該課題組歡迎學(xué)生及博士后加入 ， 共同為腫瘤治療提供新方案。

原文鏈接：DOI: 10.1126/scitranslmed.adr6668

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Masclef L, Ahmed O, Estavoyer B, Larrivee B, Labrecque N, Nijnik A , et al. Roles and mechanisms of BAP1 deubiquitinase in tumor suppression. Cell Death Differ 2021 ,28(2) : 606-625.

2. Carbone M, Harbour JW, Brugarolas J, Bononi A, Pagano I, Dey A , et al. Biological Mechanisms and Clinical Significance of BAP1 Mutations in Human Cancer. Cancer Discov 2020 , 10(8) : 1103-1120.

3. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A , et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2021 , 71(3) : 209-249.

4. Hong JH, Yong CH, Heng HL, Yao X, Li Z, Sun Y , et al. Uncovering BAP1 deubiquitination landscape enhances mechanism elucidation and therapeutic precision for BAP1-deficient pancancers. Sci Transl Med 2026 , 18(843) : eadr6668.

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