Nat Metab | 黃波團(tuán)隊(duì)揭示肝臟胰島素抵抗底層機(jī)制：滅活的GSK-3β被活性氧再激活

糖尿病是當(dāng)今世界極為嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，目前全球約有5.89億成年人患有糖尿病，且其發(fā)病率仍在上升。肝臟胰島素抵抗（Hepatic Insulin Resistance,HIR）是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。肝臟正常調(diào)控血糖可歸納為兩個(gè)方面：饑餓時(shí)，肝臟分解糖原（葡萄糖的聚合體）釋放葡萄糖入血，同時(shí)將非糖物質(zhì)如乳酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟牵S持血糖濃度；進(jìn)食后，葡萄糖進(jìn)入肝臟儲(chǔ)存為糖原，同時(shí)抑制非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化為葡萄糖，這一過(guò)程受胰島素調(diào)控。肝臟胰島素抵抗是指，進(jìn)食后，葡萄糖不僅不能夠儲(chǔ)存為糖原，而且肝臟還將非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化為葡萄糖釋放到血液中，導(dǎo)致外周血過(guò)高的葡萄糖濃度。HIR出現(xiàn)往往早于臨床可檢測(cè)的血糖異常，且缺乏特異性生物標(biāo)志物，其逆轉(zhuǎn)是糖尿病早期防治的核心抓手，然而目前對(duì)于HIR形成機(jī)制依然認(rèn)識(shí)不清，制約了糖尿病的早防早治及新型藥物研發(fā)。

2026年4月2日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)在Nature Metabolism發(fā)表題為：Revitalizing p-GSK-3β via cysteine sulfenylation promotes hepatic insulin resistance by differentially regulating glycogenesis and gluconeogenesis的研究論文，解開了肝臟胰島素抵抗（HIR）形成的根本過(guò)程，揭示活性氧（ROS）是HIR形成的罪魁禍?zhǔn)?/strong>。

對(duì)健康個(gè)體而言，進(jìn)食后胰島素分泌，其信號(hào)通過(guò)激活A(yù)KT，磷酸化GSK-3β的Ser9位點(diǎn)，使得GSK-3β失活，從而促進(jìn)糖原合成并抑制糖異生。然而，在HIR發(fā)生早期，盡管上游胰島素信號(hào)通路保持完整，能夠?qū)?/b>GSK-3β磷酸化，但GSK-3β的酶活性并沒有消失，依然高效磷酸化糖原合成酶，從而使得后者失活，抑制葡萄糖儲(chǔ)存為糖原。因此，磷酸化的GSK-3β如何從非活性狀態(tài)重新獲得活性是HIR形成與否的分水嶺。

團(tuán)隊(duì)通過(guò)大量研究發(fā)現(xiàn)在HIR狀態(tài)下，肝細(xì)胞的ROS水平會(huì)升高，后者對(duì)GSK-3β第178位半胱氨酸（Cys178）位點(diǎn)進(jìn)行氧化（次磺酸化修飾，SH變?yōu)镾OH），竟原本因磷酸化而處于失活狀態(tài)的p-GSK-3β重新激活。再活化的 p-GSK-3β 一方面磷酸化肝糖原合酶終止糖原生成，另一方面解除被胰島素抑制的轉(zhuǎn)錄因子 FoxO1，F(xiàn)oxO1進(jìn)而轉(zhuǎn)錄激活糖異生關(guān)鍵酶的表達(dá)，將非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟恰＿@樣，肝臟不但不能夠?qū)⑼庵苎械钠咸烟沁M(jìn)行儲(chǔ)存，而且還向外周血釋放葡萄糖，造成血糖升高。這種HIR形成機(jī)制在小鼠糖尿病模型、2型糖尿病和脂肪肝病人肝組織、以及人肝臟類器官中均得到驗(yàn)證，揪出肝細(xì)胞過(guò)多產(chǎn)生的ROS是胰島素抵抗的元兇。

隨著當(dāng)代科技的進(jìn)步，大量人工合成的化合物通過(guò)人類的口和胃腸進(jìn)入到肝臟，這些成分在肝臟需要進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，其不可避免地導(dǎo)致ROS生成。本研究這種底層邏輯的揭示對(duì)糖尿病的早防早治具有重要意義，為新型糖尿病藥物研發(fā)提供了理論指導(dǎo)。

黃波教授為論文通訊作者，課題組助理研究員陳潔、博士后劉卓航、博士生姜懿珅、江蘇省人民醫(yī)院副主任醫(yī)師古鑒為論文共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01507-x

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