自然·通訊 | 韓大力/徐萌超精密算法解構(gòu)空間轉(zhuǎn)錄組，繪制組織免疫圖譜與命運決定機制

在復雜組織中，細胞的空間排布與功能特化是理解發(fā)育、疾病與再生機制的關鍵。新興的空間轉(zhuǎn)錄組技術雖能同時捕獲基因表達與空間位置信息，但受限于分辨率，單個測序點往往混合了多個細胞的信號，難以精確識別特定細胞類型，尤其是豐度極低、轉(zhuǎn)錄活性有限的免疫細胞亞群。這阻礙了我們對腫瘤微環(huán)境、傷口愈合等動態(tài)過程中細胞間復雜互作的深入解析。

2026年3月20日，中國科學院北京基因組研究所韓大力、清華大學徐萌團隊合作團隊在《自然·通訊》上發(fā)表題為《組織內(nèi)免疫異質(zhì)性與命運決定程序的超精密空間轉(zhuǎn)錄組解卷積》的研究。他們開發(fā)了一款名為UCASpatial的新型算法，通過引入基于熵的權(quán)重策略，能夠從空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中高精度地解析出單個細胞亞群的組成，為探索復雜微環(huán)境中的細胞互作機制提供了強大工具。

研究團隊首先通過模擬數(shù)據(jù)驗證了UCASpatial的卓越性能。在模擬的腫瘤微環(huán)境數(shù)據(jù)中，UCASpatial在識別低豐度細胞亞群和區(qū)分轉(zhuǎn)錄組高度相似的細胞（如CD8+ T細胞的不同亞型）方面，其準確性（通過均方根誤差和皮爾遜相關系數(shù)衡量）顯著優(yōu)于現(xiàn)有的SPOTlight、RCTD等多種算法。即使在單點細胞數(shù)量變化或參考數(shù)據(jù)集包含多達20種細胞亞群的情況下，UCASpatial依然表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)健性和高精度。

將該算法應用于人類結(jié)直腸癌樣本，研究團隊精準繪制了腫瘤免疫微環(huán)境的精細圖譜。他們發(fā)現(xiàn)，具有20號染色體長臂（20q）擴增的腫瘤細胞克隆，會塑造一種T細胞被排斥的微環(huán)境。進一步分析顯示，這種染色體增益與腫瘤細胞內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒HERV-H的表達沉默以及I型干擾素反應的減弱密切相關，這可能是腫瘤細胞實現(xiàn)免疫逃逸的新機制。對接受免疫檢查點抑制劑治療的患者數(shù)據(jù)分析也證實，攜帶chr20q擴增的患者預后更差。

為了展示算法的廣泛適用性，研究團隊將其應用于小鼠耳部傷口愈合模型，解析了再生（MRL/MpJ品系）與疤痕愈合（C57BL/6品系）兩種不同結(jié)局背后的時空動態(tài)。UCASpatial清晰刻畫了中性粒細胞、巨噬細胞等免疫細胞在損傷后不同時間點的動態(tài)變化。尤為重要的是，他們發(fā)現(xiàn)了一個在疤痕愈合小鼠中特有的促纖維化細胞群落，該群落由Igfbp5+軟骨細胞、Cd36+Gpnmb+Il1b+巨噬細胞和Fmod+成纖維細胞三種細胞類型緊密互作形成。

通過阻斷該促纖維化群落中的關鍵信號軸IL11-IL11RA，或使用藥物抑制特定成纖維細胞的分化，研究團隊成功減少了疤痕愈合小鼠中該群落的形成，并顯著改善了傷口愈合效果，使其向再生方向轉(zhuǎn)變。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了疤痕形成的關鍵細胞互作網(wǎng)絡，也為開發(fā)促進組織再生的新療法提供了潛在的干預靶點。

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