Science丨黨波波、周挺聯合開發快速工程化共價蛋白藥物

2026年4月3日， 西湖大學 / 西湖實驗室黨波波、周挺團隊在Science發表研究成果“A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs” ，報道了一種高通量篩選技術，用于快速工程化共價蛋白藥物。該研究通過結合蛋白質工程與化學生物學策略，實現了對共價蛋白反應動力學的系統優化，并成功開發出多種具有快速共價結合能力的功能蛋白，為共價蛋白藥物的設計提供了新的技術路線。

圖 1. 快速反應共價蛋白的設計原理：交聯基團與蛋白序列的協同工程化 。

共價小分子藥物通過與靶標形成不可逆共價鍵，可顯著提高結合持久性和藥效，在抗癌藥物開發中取得了巨大成功。近年來，研究人員開始探索將這一策略拓展至蛋白藥物，尤其是具有良好組織穿透能力的工程化小型蛋白。然而，共價蛋白藥物的發展面臨一個關鍵難題：小型蛋白在體內往往清除較快，而共價鍵形成速度較慢，二者之間存在明顯的動力學不匹配。此外，目前仍缺乏能夠系統優化共價反應動力學的高通量蛋白質工程技術平臺。為解決這一問題，研究團隊提 出通過精確調控化學反應基團在蛋白結構中的空間定位，使蛋白骨架對反應基團進行 “ 預組織 ” ，從而加速共價鍵的形成（圖1）。

圖 2. 基于酵母展示的快速反應共價蛋白篩選流程 。

基于這一理念，研究團隊建立了一種結合酵母表面展示與化學蛋白修飾的高通量篩選平臺。該系統可以同時篩選多種化學反應基團以及數百萬個蛋白突變體，并通過流式分選快速篩選出具有高效共價結合能力的蛋白分子。這一平臺不僅能夠優化反應基團的位置，還能夠系統調控反應位點周圍的局部化學環境，從而顯著提高共價反應速率（圖2）。

利用該平臺， 研究團隊首先開發出一種能夠快速與免疫檢查點蛋白 PD-L1 形成不可逆共價鍵的拮抗蛋白 IB101 。結構分析表明，該蛋白通過形成特定結合口袋，將反應基團穩定定位于反應構象，從而顯著加速共價鍵形成。功能研究顯示， IB10 1 能夠有效阻斷 PD-1/PD-L1 免疫抑制信號，并在小鼠腫瘤模型中表現出顯著的抗腫瘤活性。與傳統抗體藥物相比，這種共價蛋白能夠在短時間內與靶標形成穩定結合，從而實現更持久的功能阻斷 。

除了拮抗型蛋白，研究團隊還將該平臺應用于細胞因子 類 激動型蛋白 的工程化改造 ，設計出一種共價化 IL-18 細胞因子 IB201 。該分子能夠與其受體形成快速共價結合，從而增強細胞因子信號的穩定性和持續時間。體內實驗表明， IB201 能夠顯著增強抗腫瘤免疫反應，并在多個腫瘤模型中表現出良好的治療效果。同時，該分子在實驗動物中未觀察到明顯的系統毒性，顯示出良好的安全性潛力。 這一結果表明，共價工程策略不僅適用于拮抗蛋白，也可以用于增強細胞因子類 激動型 蛋白藥物的功能。

研究團隊進一步驗證了 共價修飾策略 的通用性，利用 化學修飾手段 開發出針對 SARS-CoV-2 受體結合結構域（ RBD ）的共價抑制蛋白。該分子能夠與病毒關鍵結構位點形成穩定共價結合，從而實現持久的病毒中和效果。這一結果表明，該技術平臺不 僅適用于免疫治療靶點，也可拓展至抗病毒蛋白藥物的開發。

總體而言，該研究建立了一種通用的共價蛋白工程化策略，使共價蛋白能夠在與體內快速清除相匹配的時間尺度內完成共價結合，從而突破了限制該領域發展的關鍵瓶頸。該技術有望推動新一代具有快速反應動力學與持久靶標結合能力的生物藥物的開發，并為免疫治療、抗病毒治療等領域提供新的分子設計思路。

http://doi.rg/10.1126/science.adv3081

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！