罕見(jiàn)案例：必妥維規(guī)范治療仍出現(xiàn)整合酶耐藥

紅楓灣APP：日前，醫(yī)學(xué)期刊《Cureus》上報(bào)告了一個(gè)罕見(jiàn)病例，一位30歲男性在使用必妥維治療HIV時(shí)，在依從性良好的情況下依舊發(fā)生了耐藥。

研究背景

耐藥是導(dǎo)致HIV治療病毒學(xué)失敗（病毒載量≥200cop/mL）的一個(gè)重要原因。HIV耐藥分為兩種：

·原發(fā)性耐藥又稱(chēng)作傳播性耐藥，通俗來(lái)講就是，感染者對(duì)什么藥物耐藥，被其感染的人就會(huì)對(duì)什么藥物耐藥。

·繼發(fā)性耐藥又稱(chēng)治療期間耐藥，是指身體內(nèi)HIV并未被藥物完全壓制（例如依從性不好），導(dǎo)致病毒在體內(nèi)發(fā)生變異導(dǎo)致的耐藥。

HIV耐藥在核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）和蛋白酶抑制劑（PI）這些較舊、耐藥屏障較低的ART藥物中較為常見(jiàn)。

必妥維（比克替拉韋/恩曲他濱/丙酚替諾福韋，BIC/FTC/TAF）是一種高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）方案。其中BIC是第二代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTIs），具有強(qiáng)效抗病毒活性和高耐藥屏障[2,4]，可顯著降低繼發(fā)性耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。

臨床試驗(yàn)和隊(duì)列研究一致表明，初治患者使用必妥維具有高耐藥屏障，未發(fā)現(xiàn)INSTI耐藥性[6,7,13]。真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了其療效，包括在依從性不佳和既往存在耐藥性突變的人群中，也極少出現(xiàn)耐藥[13]。

但本研究報(bào)告了一例特殊案例——初治患者使用必妥維進(jìn)行ART且依從性良好，但出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。

病例報(bào)告

·一名30歲的順性別男性，于2021年9月因無(wú)保護(hù)性接觸后感染HIV。基線病毒載量近180萬(wàn)，CD4為335，未發(fā)現(xiàn)NRTI、NNRTI或PI耐藥；未進(jìn)行INSTI耐藥檢測(cè)。

·接受必妥維治療且依從性良好。2022年9月-2024年7月病毒載量持續(xù)檢測(cè)不到（2023年7月曾意外中斷治療一個(gè)月，但恢復(fù)治療后病毒載量被重新抑制）。

·2024年7月，患者出現(xiàn)全身癥狀、淋巴結(jié)腫大和雙側(cè)聽(tīng)力損失。病毒載量反彈為16萬(wàn)以上，CD4為328。鑒于其既往持續(xù)的病毒抑制和記錄的依從性，懷疑出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。通過(guò)基因型耐藥性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有R263K和D67N突變。

同時(shí)，檢查發(fā)現(xiàn)其梅毒快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)（RPR）滴度 1:128，直腸淋球菌拭子陽(yáng)性。高滴度梅毒RPR和雙側(cè)聽(tīng)力損失，確診為神經(jīng)性梅毒（耳梅毒），啟動(dòng)針對(duì)性治療——患者完成頭孢曲松2g靜脈注射每日一次，共14天，用于治療耳梅毒，聽(tīng)力損失和全身癥狀完全緩解。

·根據(jù)耐藥檢測(cè)結(jié)果，ART方案從必妥維改為Complera（恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋，F(xiàn)TC/RPV/TAF），用第二代NNRTI利匹韋林（RPV）替代INSTI成分。一個(gè)月后實(shí)現(xiàn)完全病毒抑制。

耐藥結(jié)果解讀

表1：基因型耐藥性檢測(cè)（GenoSure Prime）及其臨床意義。

縮寫(xiě)：NRTI，核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；PI，蛋白酶抑制劑；INSTI，整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑；TAM，胸苷類(lèi)似物突變。來(lái)源：[12]。

?在NRTI類(lèi)別中檢出D67D/N，在蛋白酶基因中檢出E35D（多態(tài)性替換），在整合酶抑制劑類(lèi)別中檢出R263R/K。

?R263K突變可產(chǎn)生低水平耐藥性，導(dǎo)致對(duì)BIC、多替拉韋（DTG）和卡博特韋（CAB-LA）的敏感性降低（約2倍），同時(shí)抑制拉替拉韋（RAL）耐藥性的發(fā)展。在沒(méi)有其他整合酶突變的情況下，RAL可能仍作為挽救治療選擇[12]。

R263K突變已被體外試驗(yàn)和DTG失敗病例證實(shí)，通常出現(xiàn)在依從性不佳或藥物相互作用的情況下[8-10]。在依從性良好且記錄在案的初治患者中出現(xiàn)R263K突變的情況較為特殊，理論上不能排除二次感染耐藥菌株的可能性，文獻(xiàn)中已有相關(guān)描述[17]。

R263K是DTG體外篩選的主要突變，會(huì)降低整合酶-DNA結(jié)合親和力和鏈轉(zhuǎn)移活性，從而降低病毒復(fù)制能力和整合酶酶效率[11]，且R263K與M184I/V聯(lián)合會(huì)進(jìn)一步加重復(fù)制適應(yīng)性缺陷[11]。這種適應(yīng)性下降會(huì)限制R263K的臨床流行率。

?D67N是一種胸苷類(lèi)似物突變（TAM），歷史上與齊多夫定（AZT）和司他夫定（D4T）相關(guān)，會(huì)降低對(duì)大多數(shù)NRTI的敏感性[18]。盡管D67N單獨(dú)僅導(dǎo)致適度耐藥性，但當(dāng)與其他TAMs（M41L、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E）聯(lián)合時(shí)，其臨床意義會(huì)增加。

值得注意的是，當(dāng)存在三個(gè)或更多TAMs（包括M41L或L210W）時(shí)，TAMs還可促進(jìn)對(duì)替諾福韋（TDF）的交叉耐藥性[19]。本病例患者從未接觸過(guò)胸苷類(lèi)似物，卻檢測(cè)到混合D67D/N混合突變，表明可能在TDF壓力下新發(fā)突變，或極罕見(jiàn)的潛伏原發(fā)性耐藥。

?在NRTI（D67D/N）和INSTI（R263R/K）位點(diǎn)檢出野生型+突變型混合毒株，更符合繼發(fā)性耐藥的特點(diǎn)，而非通過(guò)二次感染獲得，盡管后者不能完全排除。

臨床意義

本研究報(bào)告了一例依從性良好的初治患者出現(xiàn)BIC繼發(fā)性耐藥的罕見(jiàn)病例。盡管罕見(jiàn)，但R263K即使在依從性良好的情況下也可能出現(xiàn)，表明高耐藥屏障方案并不能在所有臨床情況下完全排除耐藥性的發(fā)生。

所以，即使使用高耐藥屏障的ART方案，常規(guī)病毒載量監(jiān)測(cè)、病毒學(xué)失敗時(shí)及時(shí)進(jìn)行耐藥性檢測(cè)以及個(gè)體化方案選擇仍然至關(guān)重要。

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