Cell Rep Med?|?張高/劉倫旭等揭示黑色素瘤耐藥腫瘤的空間組織化免疫抑制生態(tài)系統(tǒng)

近日 ， 香港大學(xué)張高教授團(tuán)隊聯(lián)合四川大學(xué)華西醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心 ， 以及美國馬薩諸塞州綜合醫(yī)院 （ MGH ） 和俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué) （ OHSU ） 團(tuán)隊 ， 在Cell Reports Medicine發(fā)表了題為A Longitudinal, Multi-omicAtlas Reveals the Emergence of a Spatially Organized Immunosuppressive Ecosystem in Resistant Melanoma的研究文章。該研究通過對45個縱向腫瘤樣本進(jìn)行多組學(xué)與空間分析，揭示了耐藥黑色素瘤在微環(huán)境中形成特定的空間免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。 研究發(fā)現(xiàn)，治療反應(yīng)者（ R ）與非反應(yīng)者（ NR ）在免疫微環(huán)境和腫瘤空間結(jié)構(gòu)上存在顯著差異：非反應(yīng)者腫瘤顯示持續(xù)的 PI3K-AKT-mTOR 信號活化和特定惡性亞群（ c1 ）擴(kuò)增，同時伴隨免疫細(xì)胞排斥；而反應(yīng)者則表現(xiàn)出暫時性的免疫活化 。

研究團(tuán)隊收集了 10 位黑色素瘤患者的 45 個縱向腫瘤樣本（包括治療前、治療中及耐藥后標(biāo)本），并采用多組學(xué)與高分辨率空間分析技術(shù)對腫瘤細(xì)胞及其免疫微環(huán)境進(jìn)行了系統(tǒng)描繪。具體技術(shù)包括：全外顯子測序（ Whole Exome Sequencing, WES ）、 RNA 測序（ RNA Sequencing, RNA-seq ）、 NanoString nCounter Vantage 3D ? RNA/Protein Panel 、反相蛋白芯片（ Reverse Phase Protein Array, RPPA ）、 GeoMx 數(shù)字空間蛋白分析（ Digital Spatial Profiling, DSP ）、循環(huán)免疫熒光（ Cyclic Immunofluorescence, CyCIF ）、 多重免疫組化（ Multiplexed Immunohistochemistry, mIHC ），以及 10x Genomics Visium HD 高分辨率空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)。通過整合單細(xì)胞與空間信息，該研究追蹤了耐藥腫瘤的演化軌跡，并識別了關(guān)鍵的分子與空間結(jié)構(gòu)特征，為后續(xù)解析耐藥機(jī)制提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

研究結(jié)果顯示，耐藥黑色素瘤形成了空間組織化的免疫抑制生態(tài)系統(tǒng)。特定惡性亞群（ c1 ）通過 FN1-ITGB1 和 GDF15 信號塑造“被忽視的腫瘤（ immune-ignored ）”狀態(tài)，同時 PI3K-AKT-mTOR 信號的持續(xù)活化與治療失敗及不良預(yù)后密切相關(guān)。這些空間和分子標(biāo)志物在獨立隊列中得到了驗證，并可用于預(yù)測患者的生存期。此外，特定耐藥空間結(jié)構(gòu)（如 RCN3 ）與免疫細(xì)胞排斥和腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)密切相關(guān)。

這項研究首次通過將縱向多組學(xué)與高分辨率空間分析相結(jié)合，系統(tǒng)描繪了耐藥黑色素瘤的空間免疫生態(tài)系統(tǒng)及其分子驅(qū)動機(jī)制。研究不僅揭示了耐藥并非單一基因事件，而是腫瘤與免疫微環(huán)境協(xié)同演化的結(jié)果，也為個性化免疫治療和組合治療策略的設(shè)計提供了新的科學(xué)依據(jù)和潛在靶點。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102716

制版人：十一

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