Cancer Letters丨HOX編碼定義跨癌種譜系分析新框架并揭示RUNX1T1–HDAC重編程驅動腫瘤譜系可塑性

癌癥仍然是全球范圍內導致死亡的主要原因之一。盡管針對特定分子通路的靶向治療顯著改善了部分患者的預后，但腫瘤幾乎不可避免地發展出耐藥性。其中， “ 譜系可塑性（ lineage plasticity ）” 作為一種關鍵機制，使腫瘤細胞能夠通過去分化及再分化改變自身譜系身份，從而逃逸針對原有譜系依賴的治療策略，已成為驅動腫瘤進展和治療失敗的重要生物學基礎。然而，目前對于譜系可塑性的理解仍然停留在 “ 現象描述 ” 和 “ 單癌種標志物 ” 層面，缺乏一種能夠在跨癌種尺度上統一定義、量化并動態追蹤譜系狀態的理論框架。這一缺口不僅限制了對腫瘤進化規律的系統認識，也制約了譜系可塑性作為預測耐藥生物標志物的臨床轉化潛力。

近日，耶魯大學醫學院牟平教授團隊在Cancer Letters發表了題為：HOX Code-Based Stratification Reveals RUNX1T1-HDAC Reprogramming as a Targetable Driver of Lineage Plasticity Across Cancers的研究論文， 試圖從框架 上突破這一限制。該研究并非僅識別新的分子因子，而是提出并系統建立了一個基于HOX編碼（ HOX code ）的泛癌譜系分析新范式（ paradigm ），并在此框架下揭示了RUNX1T1–HDAC介導的表觀遺傳重編程是驅動譜系可塑性的核心機制，同時定義了可直接靶向的治療依賴通路。

在方法學上，該研究以計算生物學為核心驅動力，整合多組學數據并構建跨尺度分析體系。通過對超過 8 萬例 RNA 測序數據（覆蓋 23 種癌癥及 114 種亞型）的系統建模，研究團隊提出 HOX 編碼這一 “ 譜系分子坐標系 ” ，將原本依賴經驗定義的腫瘤譜系轉化為可量化、可比較的表達空間。這一框架不僅能夠穩定區分不同腫瘤譜系，更重要的是能夠在泛癌層面識別出傳統分類體系難以捕捉的譜系可塑性狀態，從而將 “ 譜系 ” 這一概念從靜態標簽提升為可計算、可動態解析的系統性特征。

在這一新框架下，研究進一步發現，在前列腺癌、肺癌及急性髓系白血病等多種腫瘤中，譜系可塑亞型均表現出一致的 HOX 編碼重塑特征。例如，在前列腺癌中，譜系可塑細胞表現為前端 HOX 基因上調而后端 HOX 基因（如 HOXB13 ）丟失，提示其從分化上皮狀態向去分化、干性樣狀態轉變。這些結果表明， HOX 編碼不僅能夠定義譜系身份，還能夠作為一種統一尺度，捕捉不同癌種中共享的譜系轉換軌跡，從而在概念上實現了譜系可塑性的跨癌種統一表征。

基于這一計算框架，研究團隊進一步通過跨癌種整合分析鑒定出 RUNX1T1 作為譜系可塑性的核心驅動因子。該基因在多種譜系可塑腫瘤中持續上調，并在單細胞及臨床樣本中與 HOX 編碼變化及干性、 EMT 和神經內分泌程序高度一致。功能實驗進一步證明， RUNX1T1 不僅是相關標志物，更是維持譜系可塑狀態所必需的調控節點，其下調可逆轉 HOX 編碼并推動細胞向分化狀態回歸。

在機制層面，該研究進一步體現了方法學上的整合創新。通過引入 AI 驅動的蛋白結構建模與復合物預測方法，系統解析 RUNX1T1 的分子互作網絡，發現其可與 NCOR/HDAC 共抑制復合物形成穩定功能單元。隨后結合生化實驗與染色質分析，證實該復合體通過抑制增強子活性、重塑染色質狀態，從而廣泛關閉譜系分化程序，驅動細胞進入可塑狀態。這一過程將計算預測與實驗驗證深度耦合，從機制層面揭示了譜系重編程的核心表觀遺傳邏輯。

在轉化層面，該研究進一步將這一 “ 譜系可塑性框架 ” 延伸至治療策略的設計。通過結合納米遞送技術（脂質納米顆粒介導基因沉默）與 HDAC 靶向抑制，研究表明 RUNX1T1–HDAC 軸構成譜系可塑性腫瘤細胞的關鍵依賴通路，其干預能夠顯著抑制耐藥腫瘤細胞的生長。這一結果不僅驗證了機制的功能意義，也進一步表明譜系可塑性并非僅是逃逸現象，而是可被精準利用的治療靶點。

總體而言，該研究通過計算生物學框架構建、 AI 方法學驅動的機制解析以及納米遞送介導的功能干預，在概念與技術兩個層面上實現了突破：一方面，建立了一個可推廣至多癌種的譜系分析新范式，將譜系可塑性從分散現象提升為可系統建模的生物學過程；另一方面，明確了 RUNX1T1–HDAC 軸作為這一過程的核心調控節點及其可靶向性。該工作不僅重塑了對腫瘤譜系與耐藥機制的理解，也為精準識別和干預譜系可塑性提供了新的理論基礎與技術路徑。

此外，本研究由耶魯大學醫學院牟平教授團隊主導完成。第一作者為牟平研究組的蔣雨吟和程思遠博士。來自計算生物學、腫瘤生物學及臨床研究等領域的多位合作者在數據分析、機制研究及方法學開發方面提供了重要支持，為本研究的順利開展和深入解析做出了重要貢獻。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218465

制版人：十一

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