Nature?|?人類(lèi)大腦“長(zhǎng)壽密碼”揭秘——為什么有些人到老依然思維敏捷？

撰文 | 言笑

在探索認(rèn)知衰老的邊界時(shí)，一個(gè)根本性問(wèn)題始終困擾著科學(xué)界：為什么有些人年過(guò)八旬依然思維敏銳、記憶超群，而另一些人卻在同齡時(shí)逐漸陷入認(rèn)知泥潭？除了經(jīng)典的 b -淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結(jié)這兩大病理標(biāo)志物，我們的大腦是否還隱藏著其他尚未被發(fā)現(xiàn)的“青春密碼”或“韌性開(kāi)關(guān)”？這一追問(wèn)將學(xué)術(shù)界的目光引向了一個(gè)已持續(xù)數(shù)十年、至今懸而未決的爭(zhēng)議焦點(diǎn)—— 成人大腦海馬體是否真的能持續(xù)誕生新的神經(jīng)元【1-3】？

過(guò)去半個(gè)世紀(jì)，我們主要依賴(lài)嚙齒動(dòng)物模型來(lái)研究海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生，深知這一過(guò)程在模式分離、空間學(xué)習(xí)和記憶鞏固中扮演著不可或缺的角色，并且極易在阿爾茨海默病（AD）的病理侵襲下受損【4-5】。然而，人類(lèi)研究的進(jìn)展卻長(zhǎng)期受限于雙重瓶頸： （1）技術(shù)層面： 單純依賴(lài)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序難以精準(zhǔn)區(qū)分“未成熟神經(jīng)元”與形態(tài)相似的抑制性神經(jīng)元，更無(wú)法追溯驅(qū)動(dòng)神經(jīng)發(fā)生的上游表觀遺傳調(diào)控程序【6】；傳統(tǒng)的免疫組化標(biāo)記物也因物種差異和樣本處理?xiàng)l件的波動(dòng)，屢屢引發(fā)結(jié)果爭(zhēng)議【7】。 （2）樣本層面： 受限于腦組織資源的稀缺性，多數(shù)研究聚焦于AD的終末期病理改變，而對(duì)病理蛋白沉積已出現(xiàn)但認(rèn)知功能尚未衰退的臨床前過(guò)渡階段，以及那些擁有超常記憶能力、似乎逃逸了衰老軌跡的極端人群——“超級(jí)老人”（SuperAgers）——卻知之甚少【8-9】。

正是這些技術(shù)鴻溝與樣本盲區(qū)，使得神經(jīng)發(fā)生研究長(zhǎng)期停留在“存在與否”的定性爭(zhēng)論中【3,10-11】。而如今，隨著單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)的成熟，這場(chǎng)爭(zhēng)論的焦點(diǎn)正從最初的非此即彼，轉(zhuǎn)向一場(chǎng)更深層的范式躍遷：從“是否存在新神經(jīng)元”轉(zhuǎn)向“神經(jīng)發(fā)生如何被調(diào)控”，從“細(xì)胞數(shù)量的增減”轉(zhuǎn)向“基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)重塑”【12】，試圖在衰老與認(rèn)知的連續(xù)譜系中，尋找那把解碼大腦韌性的鑰匙。

近日，來(lái)自美國(guó)伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校的Orly Lazarov團(tuán)隊(duì)與Jalees Rehman團(tuán)隊(duì)合作在Nature雜志上在線發(fā)表了一篇題為Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer’s disease的研究論文，通過(guò)對(duì)五類(lèi)認(rèn)知狀態(tài)人群（年輕成人、健康老年、臨床前AD、AD患者及超級(jí)老人）的355,997個(gè)海馬細(xì)胞核進(jìn)行配對(duì)snRNA-seq和snATAC-seq多組學(xué)分析，首次系統(tǒng)繪制了人類(lèi)海馬神經(jīng)發(fā)生的表觀遺傳與基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，AD早期的神經(jīng)發(fā)生紊亂首先表現(xiàn)為染色質(zhì)開(kāi)放性改變，而非基因表達(dá)變化，提示表觀遺傳失調(diào)是認(rèn)知衰退的早期驅(qū)動(dòng)因素；超級(jí)老人則展現(xiàn)出獨(dú)特的神經(jīng)發(fā)生調(diào)控特征，既保留了部分年輕態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子活性，又擁有自身特有的調(diào)控模塊；成功衰老與病理衰老的分水嶺在于CA1神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞間興奮性突觸通訊的完整性。該研究為理解人類(lèi)海馬神經(jīng)發(fā)生的分子邏輯、認(rèn)知韌性的表觀遺傳基礎(chǔ)以及AD早期干預(yù)靶點(diǎn)提供了系統(tǒng)性框架。

該研究基于對(duì)五類(lèi)人群死后腦組織的多組學(xué)分析，旨在系統(tǒng)解析人類(lèi)海馬神經(jīng)發(fā)生的分子調(diào)控機(jī)制及其與認(rèn)知功能的關(guān)系。研究樣本涵蓋：20-40歲認(rèn)知完整的年輕成人（YA）、認(rèn)知正常的老年人（HA）、可能進(jìn)展為阿爾茨海默病（AD）的臨床前病理改變者（PCI）、AD患者，以及80歲以上記憶力超常的“超級(jí)老人”（SA）。通過(guò)對(duì)355,997個(gè)海馬細(xì)胞核進(jìn)行配對(duì)單核RNA測(cè)序（snRNA-seq）和單核ATAC測(cè)序（snATAC-seq），該研究擬解決以下核心科學(xué)問(wèn)題：（1）成人大腦海馬體是否存在完整的神經(jīng)發(fā)生過(guò)程？（2）驅(qū)動(dòng)神經(jīng)發(fā)生的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制是什么？（3）在正常衰老、臨床前AD、AD及認(rèn)知超常等不同狀態(tài)下，神經(jīng)發(fā)生如何動(dòng)態(tài)變化？（4）“超級(jí)老人”的認(rèn)知韌性是否具有獨(dú)特的分子基礎(chǔ)？

研究團(tuán)隊(duì)采用了一種“雙重驗(yàn)證”策略來(lái)克服成人大腦海馬體中神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells, NSCs）難以精準(zhǔn)識(shí)別的難題。他們首先聯(lián)合scANVI機(jī)器學(xué)習(xí)標(biāo)簽轉(zhuǎn)移與RNA速率分析，在傳統(tǒng)被統(tǒng)一標(biāo)注為“星形膠質(zhì)細(xì)胞”的群體中進(jìn)行深度亞群解析，成功識(shí)別出一個(gè)具有最低“潛在時(shí)間”（即最原始分化狀態(tài)）的稀有亞群。進(jìn)一步的snATAC-seq分析證實(shí)，該亞群的染色質(zhì)開(kāi)放區(qū)域富集了與多向分化潛能相關(guān)的基序，且高表達(dá)干性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（如STAT3、NFIB），從而將其精準(zhǔn)界定為真正的神經(jīng)干細(xì)胞。基于此，研究驗(yàn)證了從NSCs向成神經(jīng)細(xì)胞、未成熟顆粒神經(jīng)元直至成熟顆粒神經(jīng)元的完整分化流向。這一發(fā)現(xiàn)提供了重要方法學(xué)啟示：?jiǎn)渭円蕾?lài)標(biāo)記基因聚類(lèi)容易遺漏關(guān)鍵的稀有細(xì)胞狀態(tài)，而整合分化軌跡推斷（RNA velocity）與染色質(zhì)狀態(tài)（snATAC-seq）是精準(zhǔn)錨定干/祖細(xì)胞群體的有效策略。

為解析成年人類(lèi)海馬神經(jīng)發(fā)生的表觀遺傳與轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)85,977個(gè)年輕成人（20-40歲）海馬細(xì)胞核進(jìn)行了深度測(cè)序，系統(tǒng)鑒定了神經(jīng)發(fā)生各階段——神經(jīng)干細(xì)胞、成神經(jīng)細(xì)胞和未成熟神經(jīng)元——的差異表達(dá)基因（DEGs）與差異開(kāi)放染色質(zhì)區(qū)域（DARs）。結(jié)果顯示，NSCs高表達(dá)干性維持基因，其染色質(zhì)開(kāi)放區(qū)域富集STAT家族（STAT3/4/5）、PLAGL1及NFIB等基序，并由RORA、RORB、SMAD1、ZNF98、SOX6等主導(dǎo)；進(jìn)入成神經(jīng)細(xì)胞階段后，神經(jīng)元分化程序啟動(dòng)，NEUROD1、EGR1/3、E2F1等成為核心驅(qū)動(dòng)；至未成熟神經(jīng)元階段，則富集突觸功能與可塑性相關(guān)通路，以RFX2、FOS-JUN、ZNF589、TFDP1、ONECUT2等為特征，并伴隨SOX2與MXI1抑制子的活性。這一連續(xù)圖譜清晰揭示了神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中從干細(xì)胞維持（STAT主導(dǎo)）向神經(jīng)元分化（RFX、FOS-JUN主導(dǎo)）的轉(zhuǎn)錄因子活性轉(zhuǎn)換，為理解人類(lèi)海馬神經(jīng)發(fā)生的分子邏輯提供了系統(tǒng)框架。

為探究衰老與AD對(duì)神經(jīng)發(fā)生的影響及其最早分子事件，研究團(tuán)隊(duì)比較了健康老年、臨床前病理改變和AD患者三組海馬樣本。結(jié)果顯示，AD組成神經(jīng)細(xì)胞與未成熟神經(jīng)元數(shù)量顯著減少，而NSCs數(shù)量反見(jiàn)增加，可能與NFIA抑制子下調(diào)有關(guān)。然而， 衰老及診斷驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)發(fā)生改變主要表現(xiàn)為染色質(zhì)開(kāi)放性變化（DARs），而非基因表達(dá)變化（DEGs） 。AD組所有神經(jīng)發(fā)生相關(guān)細(xì)胞中，基因與開(kāi)放染色質(zhì)區(qū)域呈現(xiàn)與其他組完全相反的方向性；上調(diào)的DARs富集鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子家族，下調(diào)的DARs則富集發(fā)育與分化關(guān)鍵的RFX家族。值得注意的是，在臨床前階段已出現(xiàn)DARs下調(diào)，這些區(qū)域關(guān)聯(lián)的靶基因富集于突觸可塑性和神經(jīng)元發(fā)育通路，提示表觀遺傳改變遠(yuǎn)早于臨床癥狀的出現(xiàn)。

研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用SCENIC+對(duì)五組人群的神經(jīng)發(fā)生相關(guān)細(xì)胞進(jìn)行了增強(qiáng)子驅(qū)動(dòng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析，揭示了不同認(rèn)知狀態(tài)下基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)性重編程規(guī)律。基于eRegulon的UMAP顯示NSCs形成獨(dú)立簇，從調(diào)控層面確認(rèn)了其分子身份的獨(dú)特性。比較HA與PCI/AD組發(fā)現(xiàn)，HA中驅(qū)動(dòng)神經(jīng)發(fā)生的6個(gè)頂級(jí)eRegulons有5個(gè)在PCI/AD組顯著下調(diào)；而PCI/AD組上調(diào)的eRegulons中，有5個(gè)恰好是YA組NSCs的頂級(jí)eRegulons，提示病理狀態(tài)下可能啟動(dòng)了異常的“年輕態(tài)”代償程序。進(jìn)一步追蹤NSCs的調(diào)控轉(zhuǎn)換顯示，從PCI到AD呈現(xiàn)激活子與抑制子的動(dòng)態(tài)更替：PCI組上調(diào)ZNF565、ONECUT2等激活子及SOX6、PAX6等抑制子，至AD組則替換為RXRG、RARG、NFIC、KLFS等激活子。最終，三組呈現(xiàn)特征性調(diào)控特征：SA組擁有獨(dú)特激活子（TFDP1、ONECUT2、GLIS1）和抑制子（SOX2、MXI1、FOXO3）；AD組富集ZNF98、ZNF423、ZIC1、RORB等獨(dú)特激活子；衰老驅(qū)動(dòng)的共性變化則體現(xiàn)為ZNF580、SOX15、IRF3、E2F4、CHURC1的激活。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)深入分析了SA組eRegulons，并與各組系統(tǒng)比較，區(qū)分了衰老效應(yīng)與SA特異性改變，揭示了超級(jí)老人兼具“年輕態(tài)保留”與“獨(dú)有調(diào)控模塊”的雙重特征：（1）SA與YA共享顯著調(diào)控特征：NSCs中均高表達(dá)ZNF98、SOX6、RORB等激活子及SOX2、MXI1抑制子；未成熟神經(jīng)元中共享ZNF589、TFDP1、ONECUT2等激活子及SOX2、MXI1抑制子。（2）SA擁有獨(dú)特調(diào)控特征：未成熟神經(jīng)元特異性出現(xiàn)PROX1激活子；NSCs中存在ZNF423、ZIC1、NFE2L2等激活子及一系列YA不存在的抑制子。尤為顯著的是成神經(jīng)細(xì)胞的調(diào)控差異：YA中由NEUROD1、EGR1等驅(qū)動(dòng)的強(qiáng)分化程序在SA中完全缺失，僅保留SOX2和NFE2L2激活子，代之以抑制子網(wǎng)絡(luò)運(yùn)作。與HA的對(duì)比顯示，SA的獨(dú)特eRegulons（如ZBTB21、NFE2L2、FOS、EGR4等）獨(dú)立于衰老效應(yīng)，提示認(rèn)知韌性建立在自身特有的分子調(diào)控基礎(chǔ)之上。

最后，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地鑒定了“海馬認(rèn)知完整性維持信號(hào)”（hippocampal cognitive integrity, HIPPI）——即在SA組高表達(dá)、HA組維持、PCI組下調(diào)的基因與開(kāi)放染色質(zhì)區(qū)域。HIPPI分布呈現(xiàn)顯著的細(xì)胞類(lèi)型特異性：1,001個(gè)DEGs主要富集于CA1神經(jīng)元（如GABRB1、NRGN、KCNF等突觸功能基因），而579個(gè)DARs則主要出現(xiàn)在星形膠質(zhì)細(xì)胞（富集FOS-JUN等bZIP家族）。通路分析顯示，CA神經(jīng)元中HIPPI基因富集于神經(jīng)傳遞、突觸可塑性、能量代謝等關(guān)鍵通路。CellChat細(xì)胞通訊分析揭示了決定性差異：在SA和HA組中，神經(jīng)發(fā)生細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞與CA1神經(jīng)元間的突觸粘附復(fù)合物（NRXN1-NLGN）、鈣粘蛋白樣蛋白（CLSTN）、NCAM1、接觸蛋白、APP-SORL1及谷氨酸能受體通路顯著增強(qiáng)；而PCI和AD組中這些通路均顯著下調(diào)。這些數(shù)據(jù)表明，興奮性突觸完整性的維持是健康認(rèn)知衰老的標(biāo)志，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)染色質(zhì)重塑影響其對(duì)CA1神經(jīng)元的支持功能，成為成功衰老與病理衰老的分水嶺。

綜上所述，該研究通過(guò)對(duì)五類(lèi)認(rèn)知狀態(tài)人群355,997個(gè)海馬細(xì)胞核的配對(duì)多組學(xué)分析，實(shí)現(xiàn)了以下突破：首次建立人類(lèi)海馬神經(jīng)發(fā)生的多組學(xué)調(diào)控圖譜；揭示表觀遺傳改變是認(rèn)知衰退的早期驅(qū)動(dòng)事件；解析超級(jí)老人兼具“年輕態(tài)保留”與“獨(dú)有調(diào)控模塊”的韌性特征；系統(tǒng)描繪從健康老年到AD的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)重編程規(guī)律；發(fā)現(xiàn)CA1-星形膠質(zhì)細(xì)胞通訊軸作為成功衰老與病理衰老的分水嶺。研究也存在一些局限性：樣本量有限導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)效力受限；DARs與DEGs數(shù)量解耦的機(jī)制尚需澄清；發(fā)現(xiàn)的分子關(guān)聯(lián)需進(jìn)一步功能驗(yàn)證；NSCs簇內(nèi)異質(zhì)性有待更高分辨率解析。盡管如此，本研究將人類(lèi)海馬神經(jīng)發(fā)生研究從“細(xì)胞計(jì)數(shù)”推進(jìn)至“調(diào)控語(yǔ)法”的范式躍遷，為AD早期干預(yù)提供了表觀遺傳層面的新靶點(diǎn)，也為解析認(rèn)知韌性的分子基礎(chǔ)開(kāi)辟了新路徑。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10169-4

制版人： 十一

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