“發展屬于中國人自己的直接法”——緬懷范海福先生

|作者：丁瑋

(中國科學院物理研究所）

本文選自《物理》2026年第1期

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生平簡介

范海福(1933—2022)，廣東南海人。中國科學院院士，第三世界科學院院士。1951年高中畢業于廣州中山大學附屬中學(現廣東實驗中學)，1956年畢業于北京大學化學系，同年進入中國科學院應用物理研究所(現中國科學院物理研究所)工作直至退休。1987年起任國際晶體學會、中國委員會委員；1987—1993年任第十四、十五屆國際晶體學會，晶體學計算委員會委員；2005—2008年任北京大學生命科學院兼職教授。范海福是國內最早從事晶體學計算自動化研究的學者之一，也是國際上最早提出并成功將小分子晶體結構分析中的“直接法”應用于蛋白質晶體結構分析的學者之一。他和李方華合作在電子顯微學研究中引進X射線晶體學方法，創建出高分辨電子顯微學中的一種新圖像處理技術。他將直接法的應用拓展到包含周期性缺陷的晶體，使測定晶體的調制結構或組合結構無需依賴于一個假想的模型。范海福所在的科研團隊因直接法的研究成果，獲得1986年中國科學院科技進步一等獎(第一位)、1987年國家自然科學二等獎(第一位)、1991年中國物理學會葉企孫獎、1992年衛生部科技進步二等獎(第二位)、1996年第三世界科學院物理學獎、1998年何梁何利科學與技術進步獎，以及獲得2006年陳嘉庚數理科學獎。

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冥冥中注定：與晶體學不解的緣分

范海福先生1956年畢業于北京大學化學系，同年分配至中國科學院物理研究所(以下簡稱物理所)從事晶體學相關的研究工作。范先生與晶體學的緣分似乎是冥冥中注定的。

1956年范海福即將完成學業，正在準備畢業論文，論文的課題是北京大學化學系的導師唐有祺教授(中國科學院院士)指定的，主要工作是用X射線單晶體衍射分析方法測定一個有機小分子的結構。而具體的實驗輔導則是北大的桂琳琳老師和中國科學院應用物理所的賈壽泉老師。其中桂老師指導范海福用雙圓光學測角儀測繪單晶體的外形，賈老師指導范海福做單晶體X射線衍射實驗，由于實驗需要，經常到當時的應用物理研究所做實驗。

范海福認真地掌握了相關的原理和操作(圖1)。接著，他又學會了用Beevers—Lipson紙條手工計算二維和三維傅里葉級數的原理。但是當他花了整整三天才算出一幅Patterson投影圖(二維的傅里葉級數)時，他覺得晶體結構分析實在是一件乏味的工作，畢業以后可別再干這個行當！(或許正是這種心境，讓范海福未來有了大刀闊斧的想法。)

圖1　范海福的單晶體X射線衍射記錄本

1956年，北大化學系計劃留11位品學兼優的畢業生讀研究生，范海福也在其中。正當他期待著繼續深造時，一件偶然的事讓他的人生道路發生了改變。這一年國家成立了研制原子彈的“三機部”(第三機械工業部，1958年改為二機部)，需要抽調一批大學畢業生，范海福就這樣在1956年9月，被“填補”進了中國科學院物理研究所。

雖然沒能讀研究生讓他多少有些遺憾，但是，在物理所范海福遇到了治學嚴謹、善于培養人才的吳乾章先生。吳乾章先生(1910—1998年)是中國X射線晶體學和人工晶體生長學科的開創者和奠基人之一，自1951年開展X射線多晶衍射物相分析方法的研究，為新中國X射線衍射分析的研究做出了奠基性貢獻。1955年吳乾章組織了對結構分析“直接法”的研究，并倡導把X射線、電子和中子三大衍射技術結合起來互相補充的研究。

吳先生讓范海福做的第一項研究是晶體X射線衍射的光學模擬，借以了解晶體結構與衍射圖之間關系的細節，從中尋找解決相位問題的途徑。或許吳乾章先生也覺察到了范海福對繁瑣工作的乏味情緒，于是鼓勵范海福說：“發明一種新方法，可能比測定十個新結構更重要”。這句話對范海福影響深遠，以至于在后來的各種報告中，他都經常提起這句話。范海福從這句話中，理解到了兩重意思，一是方法學研究就是要發明新東西！不是跟在別人屁股后面走，而是要開拓一片屬于中國人自己的天空；后來范海福經常跟他的同事、學生說，“我們做科研，就是搞別人不知道的東西，如果你做的已經有人做到了，你的項目便可以收攤了”。二是方法學研究很重要！要知道，在當年測定一個新結構，就可能獲得諾貝爾獎。這么說來在吳乾章先生眼里，一個新方法，價值超過10個可能的諾貝爾獎。這無疑讓范海福對晶體結構分析有了完全不一樣的理解和期待。此外，吳先生有意識地讓范海福一邊讀書查文獻，一邊動手做實驗，還鍛煉他學會輔導外來實習人員并和他們一起工作。這樣的培養模式也是富有成效的，范海福逐漸掌握了如何獲取前沿的知識、如何驗證自己的想法、如何與同行積極交流。據范海福的同事回憶，當年他滿腦子都在想如何做新的東西，而他最喜歡做的一件事情，就是去圖書館查文獻、看文獻。不做實驗時，他就泡在圖書館，把文獻里有意思的知識點，記錄在小卡片上，再把卡片按照不同的分類串起來，整理成一個小冊子。等到整理得他自己比較滿意了，就會很自豪地給同事們展示他的小卡片，并且詳細地給大家講解每一個分類包含的內容和有趣的地方。

在吳先生的悉心培養下，范海福的才華很快得到施展，經過半年的努力，范海福做出了多少有點“特色”的結果。1957年春，經吳乾章先生推薦，范海福在物理所的學術會議上做了他生平第一個研究工作報告，正式踏上了X射線衍射分析這條船。同時范海福對手工計算傅里葉級數這個“乏味”的東西，有了新的理解。他體會到，為了獲得科研成果必需付出辛勤的勞動。而辛勤的勞動帶來的回報，除了科研成果，還會有更多看不到的東西：“乏味”的計算可以鍛煉人的“耐力”，而這種“耐力”表現為在認定目標、選好路線之后，不管路途是坎坷還是風雨，都一步一步前行的堅持。也正是這種“堅持”使得日后范海福面對科研困難乃至政治風浪時，能夠保持“淡定”的心態。

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大膽嘗試：國內的第一個晶體學計算程序庫

如果說堅韌不拔是范海福的寶貴品質，那么開拓精神與遠見卓識則是他與生俱來的魅力所在。盡管在當時國內的技術條件下，范海福接受了不得不通過繁瑣的手工操作來計算傅里葉級數的現實，但他一開始就認定這種狀態必須改變，否則我國的X射線衍射分析工作在國際上就沒有競爭能力。一次偶然的機會，讓他發現了改變這一狀態的可能。

1959年，當時在物理所工作的蘇聯專家N. B. ЯBopckий為了驗算他提出的一種晶體結構分析方法，借用了中國科學院計算技術研究所(以下簡稱計算所)于1958年建成的電子計算機。作為工作參與者，范海福因此有機會結識了計算所董蘊美(中國科學院院士)等一批當時的年青人。經過一段時間的交流和商議，兩個研究所的年青人發起了一個動議：由計算所幫助物理所編寫我國第一個晶體學的電子計算機程序庫。這個動議很快得到批準并付諸實施。然而，大約一年之后，范海福因工作需要離開了研發團隊，但該合作項目還是在1962年順利完成。這使物理所以及國內其他單位的晶體結構分析研究先后告別了手工計算傅里葉級數的歷史。

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初試牛刀：發展屬于中國人自己的直接法

雖然作為倡導者，遺憾地離開了計算所和物理所的合作項目，但是范海福沒有因此離開電子計算機。他認為，已經建立的晶體學程序庫是一個起點而絕非終點，一個有生命力的晶體學程序庫必須以晶體學方法研究為后盾，因為電子計算機和晶體結構分析都在不斷發展，晶體學程序庫必須及時更新以適應這種發展。另外，一個不包含原創性晶體學方法的晶體學程序庫，就其晶體學水準而言屬于仿制的中、低端產品，當它遇上原裝的高端產品時，是毫無優勢可言的。范海福不想通過辯論來求得認同，他決心用實際的研究成果來驗證這些想法。

這樣的機會很快就來臨了。20世紀60年代初，范海福在測定我國上海藥物研究所發現的中藥有效成分天然氨基酸-南瓜子氨基酸和使君子氨基酸的晶體結構時屢次遇到由“贗對稱性”引起的“衍射相位模糊”問題。為了解決這一問題，范海福繼續在圖書館尋找答案。很快，他發現一種稱為直接法的晶體結構解析方法越來越多地出現在各類晶體解析的文章之中。晶體學中的直接法就是在一定的約束條件下，從晶體的一組衍射振幅“直接”推定衍射相位的方法。它由D. Harker和J. S. Kasper于1947年首先提出，20世紀50年代，D. Sayre，J. Karle，H. Hauptman，W. Cochran，M. M. Woolfson等人奠定了直接法的理論基礎。起初，由于直接法本身尚不完善，又由于當時采集衍射數據的精度不夠高，直接法從誕生至1960年代初的十幾年間，基本上是在紙上談兵。

正因為其局限性，起初范海福并沒有對直接法過多重視，但一切的轉變源自于一次偶然。1959年，英國晶體學家Dorothy Hodgkin應邀在物理所作關于測定維生素B12晶體結構的報告。當時，維生素B12是世界上已經測定的、最復雜的晶體結構，其不對稱單位含有90多個原子(不算氫原子)，Hodgkin研究組為測定這個結構花了7年多的時間。后來，Hodgkin因這項工作以及青霉素等一系列重要的晶體結構測定工作獲得1964年的諾貝爾化學獎，并成為英國唯一獲得諾貝爾獎的女科學家。在那場報告會上，吳乾章先生提了一個問題：“你試過用直接法去解B12的結構嗎？”Hodgkin回答：“沒有。”范海福當時很不理解吳乾章先生的提問，心想：“直接法才勉強能對付十來個獨立原子的晶體結構，怎么可能用來測定90多個原子的B12？”

盡管心存疑惑，但是范海福堅定地相信吳乾章先生的見識與判斷。(范海福在后來的回憶中經常提到這個場景：“現在看來，當時我之所以不理解是因為缺乏科學的遠見。”)于是，他認真地研究了當時的直接法方法，從理論到程序。隨著了解的深入，范海福敏銳地覺察到它存在很多可以完善與提升的地方，而這些問題的解決，可以讓直接法有更廣闊的應用空間。此外，1960年代，J.Karle和I.Karle(夫婦倆)在實際應用上取得重大突破，之后M.M.Woolfson等人發展出標準化的算法，并實現了高度的自動化，而這正是范海福夢寐以求的晶體解析的高效解決方案。因此，范海福決定把主要精力投身于直接法的研究之中。

1963年，范海福向全國固體物理學會議提交了兩篇研究報告(正式論文發表于1965年的物理學報)。第一個報告提出將直接法與重原子法相結合，其后衍生出用直接法處理贗對稱性引起的“相位模糊”問題[1]，將直接法適用范圍從周期結構拓展到具有贗對稱性的結構。第二個報告提出用直接法破解晶體結構分析中單對同晶型置換法和單波長反常散射法的相位模糊問題[2]，這是國際上最早涉足蛋白質晶體學的少數幾篇直接法論文之一，由此開啟的方法研究延續了近五十年，至今仍在繼續。這兩篇論文是范海福最早的方法學文章(圖2)，受到物理所吳乾章先生、吉林大學余瑞璜先生(中國科學院院士)、特別是中國科學院副院長吳有訓先生的關注和鼓勵。

圖2　范海福最早的兩篇方法學文章

當然，后續的事情也證實了吳有訓先生的眼光。1965年，范海福在第一篇論文的基礎上，成功地用他發展的直接法破解了一例由重原子的贗平移對稱性引發的相位模糊問題。這在國際上是“首次”，雖然有關工作在十年后的1975年才發表在《物理學報》上，但直到那時它仍然是“國際首例”。而四十多年后，這兩篇論文在2012年獲得了中國物理學會和《物理學報》編輯部聯合頒發的“最有影響論文獎”的特等獎。

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百折不撓：風暴中的胰島素測定，無法磨滅的貢獻

在20世紀60年代，有一類生物大分子受到了世界的廣泛關注，這就是胰島素。胰島素是一種極其重要的生物大分子，包含數以百計的原子數，它在維持生命和健康方面扮演著不可替代的核心角色，在1965年之前，已經至少出現過3項相關的諾貝爾獎。在1966年4月人工合成胰島素工作的鑒定會上，北京大學唐有祺教授提出了測定胰島素晶體結構的設想。唐有祺的倡議馬上得到了國家科委領導和部分科學家的熱情響應。1966年5月，北大化學系、物理所等11個協作單位的100多人在北大召開誓師大會，這個項目(代號“691”)正式啟動，唐有祺被任命為學術負責人。

當時范海福已經在結構分析領域嶄露頭角，加上之前參與過計算軟件的研發，他自然而然地加入了胰島素的攻堅團隊，主要負責與計算所的研究人員一起，編寫針對胰島素的結構分析程序。但是范海福有更為宏大的想法，他努力勸說一起共事的同志，趁這個機會，開發一套面向所有晶體空間群的結構分析程序。但是，這個提議被否決了，理由是當前應該急胰島素之所急，不應該耗費精力去做并不怎么相關的事情。

盡管有些看法不一致，但是大家還是抱著極大的熱情開展著對胰島素的研究工作。然而，到了1968年7月之后，一場席卷全國的風暴開始愈演愈烈，北京大學和中國科學院開始進行“清理階級隊伍”運動，一眾核心骨干被揪了出來，其中就包括范海福，因此他也錯過了后續的研究工作。但是，當時合作的同志都認為，范海福的工作卓有成效，貢獻亦不可否認。

圖3　范海福重建晶體學組(自左至右：古元新，鄭朝德，千金子，許章保，范海福，韓福森，鄭啟泰)

隨后，范海福被下放到五七干校“勞動改造”，直到1971年秋，范海福部分地恢復了科研工作。重新開始工作之后，范海福依然秉持著他的觀念：晶體學的發展必須在計算機的輔助下進行。于是，在物理所的同事于淥、金英淑等幫助下，他學會了計算機編程并利用物理所從國外進口的NOVA-1200小型電子計算機以“地下”的形式延續了那些被打斷了的晶體結構分析方法研究。一位原先在物理所后來調到生物物理所的同事鄭啟泰是他的“同伙”(圖3)。他們繼續進行直接法研究，并系統地探討了晶體結構分析中的贗對稱性問題(有關論文發表于1975—1982年間的《物理學報》)。

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首次走出國門：中國人自己的直接法在世界舞臺嶄露頭角

隨著風暴逐漸停息，國家慢慢步入正軌。1978年，中國派出了一個晶體學代表團參加國際晶體學會(IUCr)在波蘭華沙召開的第十一屆大會。在幾經周折之后，范海福終于得以帶著這些成果代表中國科學院物理研究所和代表團一起走出國門。

圖4 1978年，中國晶體學代表團訪問Dorothy Hodgkin在英國的家(左二為范海福)

在IUCr大會上一位國際著名的晶體學家，意大利的C. Giacovazzo對范海福的墻報很感興趣，并就有關問題進行了深入的討論。Giacovazzo后來在1980年出版的專著Direct Methods in Crystallography中用了近4頁的篇幅詳細地引述了中國科學院物理研究所在20世紀60—70年代所做的晶體學方法研究。IUCr大會之后，中國晶體學代表團訪問了英國幾個著名的晶體學研究單位(圖4)。范海福在約克大學見到國際晶體學直接法先驅之一的M. M. Woolfson。他們是在一次晚宴上相識的，并相互介紹了各自的近期工作。Woolfson對范海福的工作展現出了非常濃厚的興趣，并決定臨時改變第二天的行程安排，將他個人的報告一分為二，一半時間留給范海福介紹他的工作。但是，由于當時中方代表團內部存在嚴格的管理制度，范海福最終得到的時間只有10分鐘。然而，正是這10分鐘的精彩報告，深深地打動了Woolfson。兩個研究組也從此確立了長達二十多年的合作關系，這也是中國科學院和英國皇家協會建立的國際合作關系里，持續時間最長的一個(圖5)。隨后，1995年范海福與Woolfson合作撰寫了一部專著Physical and Non-physical Methods of Solving Crystal Structures，由英國劍橋大學出版社出版。2000年前后的幾年間，英國皇家學會的網站曾經用一整頁的篇幅介紹Woolfson和范海福兩個研究組合作的情況。

對于走出國門，晚年的范海福先生提到了自己的看法：“盡管我是45歲，才獲得出國的機會，跟很多人相比，是晚了很多。但是，也不完全都是弊端。很多人在思維不成熟的時候出去，特別是改革開放后出去的頭幾批人，由于國內外科技水平落差太大，他們往往容易產生一種心態，就是外面一切都是好的，外國人說什么都是正確的。但是，我并不會這樣，我出國的時候，已經獨立開展科研工作很多年，我對晶體學領域的情況，算是了解得比較清楚了。優秀的、前沿的工作與文章，我都很熟悉。所以，當我跟外國人交流的時候，能夠輕松判斷出，誰是真有水平、愿意友善交流的，誰又是不懂裝懂、在中國人面前擺譜的。此外，我給他們展示的成果，也是世界上獨一份的存在。這讓我有了更多的從容與自信，能夠更容易地去偽存真，理性和客觀地看待他人的學術觀點與成果。我一直堅持認為，搞科研，最關鍵的就是不能盲從，需要有自己的判斷、要有自己的思考，要努力去創新。如果只是一味地人云亦云，科研是搞不出自己的特點來的。”

圖5 1985年，Michael Woolfson(左)與范海福(右)商訂科研合作協議

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從簡單體系到復雜體系：諾獎之后直接法的新天地

隨著直接法的發展，直接法解析單一結構的時間周期從幾個禮拜，甚至從幾個月縮短到幾個小時，而且能處理的晶體的復雜程度也從二三十個獨立原子，擴大到一百多個原子。這就使得直接法在小分子單晶體X射線結構分析領域取得了主導地位。同時，直接法的突破促成了結構化學理論的巨大變革，使得結構的設計與驗證可以高效進行，在這個基礎上，藥物設計的理念在80年代提出，并得到了蓬勃發展。在一系列的突破性成果面前，1985年的諾貝爾化學獎頒給了直接法的先驅J. Karle和H. Hauptman。這也使得直接法的影響力達到了巔峰，同時，也讓很多研究者開始懷疑，直接法是否還有前進的空間。

圖6 1987年，范海福參加第十四屆國際晶體學大會(自左至右：李方華，陳琿，姚家星，范海福)

在1987年澳大利亞佩斯召開的第十四屆國際晶體學大會上(圖6)。范海福以“Outside the traditional field”為題作報告時指出，諾貝爾獎之后的直接法應該超越傳統領域去開拓新的應用[3]，為此他提出了四個發展方向：(1)從單晶分析到粉晶分析；(2)從X射線晶體學到電子顯微學；(3)從周期性晶體到非公度調制晶體；(4)從小分子晶體到生物大分子晶體。這些前瞻性的想法在9年之后1996年的國際晶體學會議上得到同行的認同。而那時，范海福帶領的團隊已經在后三個方向上開展了一系列重要的工作，其理論方法水平已經處于國際領先地位。

7.1 從X射線晶體學到電子顯微學：在高溫超導結構分析上的研究突破

X射線晶體學是范海福的主要研究領域，而電子顯微學是他夫人李方華的研究方向，這兩種技術是研究物體微觀結構的重要方法。高分辨電子顯微學的特點是可以直接觀察晶體結構，尤其適用于衍射方法難以解決的微小晶體的平均結構以及缺陷晶體的局域結構。但是這種手段也有不足之處，其一是電子顯微像并非樣品的真實結構像，而是襯度傳遞函數的傅里葉變換和真實結構像的卷積，其二是高分辨電子顯微像往往因電子光學系統的像差而產生嚴重畸變，其分辨率又遠低于相應的電子衍射圖，多數情況下不足以辨認單個原子。

范海福在與李方華的交流中敏銳地覺察到，X射線衍射分析中的直接法，實質上也是一種特殊的圖像處理方法，如果將其應用于高分辨電子顯微像的處理，有可能解決上述難題。為此，從20世紀70年代起，范海福帶領著團隊成員姚家星、古元新、千金子、鄭朝德和李方華團隊合作，將衍射分析和顯微成像結合起來，實現了結構的高分辨解析。該方法可以在保留電子顯微分析種種優點的同時，能夠將一幅普通的高分辨電子顯微像復原為直接反映真實晶體結構的圖像，并從中分辨出單個原子。該方法與國外慣常使用的處理方法相比，所需的實驗工作量較少，計算過程也較簡捷，而且無需對被測試樣的結構 預先有所了解。因此，該方法的成功實現，是X射線衍射分析與電子顯微成像之間的一種跨學科的聯合，創立了新型的圖像處理技術與方法[4]。

當時只有中國開展了上述課題的研究，范海福團隊取得的研究成果，很快引起了國際上衍射分析和電子顯微學界的廣泛注意。1987年，他們在一次國際晶體學方法講習班上向同行們介紹了用于高分辨電子顯微學圖像處理的新方法——“兩步法”。1988年，他們用氯代酞氰銅結構做模擬電子顯微像計算，通過結構因子振幅和相角的外推來提高電子顯微像的分辨率，將分辨率從2 ?提升至1 ?。1990—1991年，他們用“兩步法”處理氯代酞氰銅的實驗電子顯微像和電子衍射圖。1994年，這一方法被成功地用于處理一張高Tc超導材料Bi-2212的高分辨電子顯微像[5]。經處理后的圖像，除校正了畸變外，還將圖像的分辨率從2 ?提高到1 ?。Cu-O層上的氧原子也清晰可見(圖7)。

圖7　采用“兩步法”處理電子顯微學圖像，得到的高Tc超導體Bi-2212的非公度調制結構

此后，部分工作經柯俊教授和李林教授推薦，作為國際上同類工作中所獲得的最佳結果，于1991年獲中國物理學會第二屆葉企孫物理獎。

同時，他們的工作在十個國際會議上作了邀請報告，引起了廣泛關注，獲得了國際同行的高度評價。1985年英國皇家學會會員、Bristol大學物理系教授J. M. Steeds訪問中國后，在給皇家學會的報告中指出“這是一項激動人心的工作”。美國Buffalo醫學研究中心電子顯微學實驗室負責人、國際知名電子顯微學專家D.Dorset在1989年3月14日寫給中國電子顯微學理事長郭可信院士的信中說，這種提高分辨率的方法比日本人的有效。電子顯微學方面影響力最高的國際期刊Ultramicroscopy主編E. Zeitler在1991年11月27日轉來“關于用高分辨電子顯微圖像處理方法測定未知晶體結構”論文的審稿意見：論文做出了重要貢獻，應祝賀作者做出了如此好的工作。

范海福在一次報告中，講到了他在電子顯微學圖像處理方面的研究工作：...我們在80年代的文章就討論了這個問題：MULTAN軟件是電鏡圖像的通用分析軟件，但是它計算的相位在我們看來是非常粗糙的，因此，我們只利用它算出來的品質因子，來推算離焦量，然后再用我們的方法來計算相位，進而進行分辨率的擴展。這樣的做法，是世界上第一次用，是超越式的，是本質的發展。

7.2　從周期性晶體到非公度晶體：挑戰困難的非公度調制結構

通常在晶體結構分析中，都假定晶體具有嚴格的三維周期性，但實際晶體的原子排布往往存在元素置換、缺位或偏離平均位置等缺陷。如果缺陷分布的周期不是晶體周期的整倍數，則形成非公度調制結構，它是晶體缺陷長程有序分布的一種形式。所有非公度調制結構的測定均屬于晶體結構分析中公認的困難問題。

范海福于1970年代首先建立了在高維空間中用直接法測定超結構的理論。之后，1985年范海福帶領姚家星等人獨立建成了國際上第一個能全自動處理晶體超結構衍射數據的直接法程序SAPI-85(SAPI自左至右是Structure Analysis Program with Intelligent control的縮寫；自右至左則是Institute of Physics，Academy of Sciences的簡稱)[4]。1987年，范海福帶領博士生郝權、劉一葦等進一步將直接法推廣到多維空間，建立了國際上首個測定非公度調制結構的直接法相位推演理論[6]。1990—1999年，范海福團隊用多維直接法進行電子衍射分析，不依賴于任何假想的調制模型，成功地研究了一系列非公度調制結構，包括一個礦物(K2O·7Nb2O5)、 多個高溫超導體(Bi-2223，Bi-2212，Bi-2201)，以及一個有機物的晶體(Co(mnt)2(CH2Cl2)0.5)。典型的代表是他們將此方法成功用于研究高溫超導材料Bi-2223晶體的非公度調制結構[7]。有關結果由趙忠賢院士在1991年的諾貝爾九十周年慶典期間的關于低維系統問題的學術會議上向國際超導界展示(圖8)。

圖8 Bi-2223晶體的非公度調制結構

1992—1997年，范海福帶領萬正華、莫有德、胡建軍、付正清、姚家星、鄭朝德、鄭曉鳳，進一步建立并發展了求解組合結構的多維空間直接法，并發展了相應的計算程序SAPI-91，DIMS和SPGR4D。1996年，在范海福獲評發展中國家科學院院士的評議中，Woolfson明確指出，范海福是至今為止，利用直接法解決非公度問題的第一人。1997年，原荷蘭現德國工作的一位著名的研究組合晶體和非公度調制晶體的科學家S. van Smaalen教授采用了該方法。同年，范海福應邀參加意大利Erice電子晶體學講習班介紹了這一方法。2003年，范海福團隊將用于電子顯微學圖像處理以及用于從頭測定非公度調制晶體結構的直接法程序，整合到程序包VEC (Visual computing in Electron Crystallography，圖9)中[8]。該程序自發布以來，已有來自66個國家和地區的三千多人下載。范海福所在的科研團隊因晶體贗對稱性和超結構求解的研究以及SAPI軟件包的開發等工作，獲得1987年國家自然科學二等獎。

圖9　電子晶體學軟件包VEC

7.3　從小分子晶體到生物大分子晶體：開拓直接法更為廣闊的應用空間

蛋白質的晶體結構分析是結構生物學的重要實驗基礎。單對同晶置換法(SIR)或單波長反常散射(SAD)是重要的解析方法。但從SIR或SAD的實驗數據不能唯一確定衍射相位，這就是所謂的“相位模糊(phase ambiguity)”問題，它成為使用SIR或SAD方法必須設法克服的障礙。

范海福在其1965年的第二篇論文中提出用直接法中的“分量關系式”(由范海福首先提出的一種變形Sayre方程)破解SIR或SAD的相位模糊問題(圖10)。1982年，諾獎得主H. Hauptman發表了整合直接法和SAD數據的論文，其目標和范海福1965年的論文相同，但方法各異。從1984年起，范海福帶領團隊(古元新、鄭朝德、郝權、沙炳東、王佳偉、鄭曉鳳、劉玉東、廖旺才)在1965年論文的基礎上作了重大的改進和發展，并發表了一系列論文[4]。這些成果得到國際同行，包括競爭對手的肯定。范海福在當年的基金申請中提到：“……這一研究方向自80年代以來一直是國際上直接法研究的一個重點，國外的研究工作包括由諾貝爾獎得主H.Hauptman的小組、意大利晶體學會主席C.Giacovazzo的小組、國際晶體學會主席H.Schenk的小組等，但至今還未能在使用實驗數據的實驗中取得有意義的結果，我們在這方面則大大領先了一步……”

圖10　直接法的原理與核心公式

1988年6月至8月，范海福應邀在美國哈佛大學阿貢國家實驗室等一系列歐美知名研究單位就此項工作做了學術報告(圖11)，得到國際上直接法同行的一致好評。1988年美國科學院委派了一個生物技術代表團訪問中國，對有關工作進行全面的調研。其出訪報告寫成“Biotechnology in China”一書(美國科學出版社1989年出版)，認真地評述和充分地肯定了范海福研究組在20世紀80年代中期的工作：“……中國的某些研究已經達到國際水平……在北京物理研究所，……他們是最早發展并使用隨機起始、從頭相位推定技術的一員……這對蛋白質工程將有廣泛而重要的含義。”

圖11 1988年，范海福(左)訪問美國哈佛大學

范海福的后續工作證實了美國考察團的預見。1990—1999年，他用直接法解析了多套分辨率在2.0—3.0?之間的未知結構，創造了多個國際上的“首次”記錄。2000年，用于推演SAD或SIR衍射相位的直接法程序OASIS(One-wavelength Anomalous Scattering and Single Isomorphous Substitution)首次發行[9]，隨后十余年，OASIS程序進行了持續的更新。

后來范海福在一次報告中提到：我們用的直接法公式和OASIS程序，不是Cochran概率，也不是什么MULTAN，就是P+公式。P+公式包含著我們自己的創造，吸納了蛋白質晶體學的不閉合度、雙峰概率分布，把0到2π的相角，變成一個正負號，再吸納了部分結構的相角貢獻，原來的直接法沒有這些東西(現在也沒有多少含有)。這樣的設計，讓正空間和倒空間信息有了交流的平臺，特別有利于進行雙空間迭代……2010年范海福在Phys. Status Solidi. 雜志上發表了一篇綜述文章[10]，對物理所近五十年來的直接法研究做了詳細的介紹。其中包含的成果是范海福作為一個科研團隊的代表獲得1996年第三世界科學院物理學獎(TWAS)以及2006年陳嘉庚數理科學獎的學術依據。

圖12　利用生物大分子晶體解析程序IPCAS2.0解析的生物大分子結構

2015年，范海福帶領張濤、武麗杰、韓普將OASIS升級為新一代的軟件包IPCAS (Iterative Protein Crystal-structure Automatic Solution)，實現了從數據處理到模型構建的全流程自動化處理[11]。香港大學的郝權教授利用IPCAS將6.9 ?的冷凍電鏡相位拓展至2.3 ?的晶體衍射數據中，實現了生物大分子結構的高精度解析(圖12)。這是國際上首次完成的超低分辨率的冷凍電鏡數據與高分辨晶體衍射數據融合的成功案例[12]。2020年，范海福帶領團隊成員丁瑋將IPCAS升級為2.0版本，同年，IPCAS入選蛋白數據庫PDB推薦軟件列表[13]。截止于2022年，全球50多個國家地區的科研人員下載了OASIS/IPCAS，完成了多項極具挑戰性且重要結構的解析工作，如“α型核糖核酸酶P的結構”[14]，“酵母線粒體外膜轉運復合體成員Tom70p的晶體結構”[15]，“DctB傳感器結構”[16]等。

綜上所述，直接法的發展是整個晶體學衍射結構分析方法的縮影，而范海福在直接法上的貢獻是世界晶體學發展史上的一塊瑰寶。2002—2003年，世界上發行最早的晶體學刊物《德國晶體學報》(Z. Krist )為紀念其創刊125周年，出版了三部專輯：(1)125位晶體學家論晶體學；(2)蛋白質晶體學方法；(3)電子晶體學。在世界上眾多晶體學研究單位當中，只有范海福同時在三部專輯上都發表了特邀文章[17—19]。這是對范海福在上述晶體學領域杰出工作的高度肯定。

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展望新技術：晶體學的未來

(1)迎接硬X射線自由電子激光

眾所周知，21世紀是生命科學的世紀，對生物大分子的結構研究正在世界各地興起。隨著軟硬件技術的發展，原子尺度微觀結構解析的對象正從晶態向更加廣闊的非晶態過渡。范先生認為，在這一過程中冷凍電鏡是一個當仁不讓的先鋒，它能夠對液氮溫度下玻璃態冰層中的生物樣品進行直接的高分辨成像與結構分析；而基于高強度同步輻射光源或者硬X射線自由電子激光的X射線衍射分析則是責無旁貸的主力軍。X射線自由電子激光能夠以超短的強脈沖，記錄生物大分子在常溫、常壓下這一生理狀態下的瞬時動態過程，這一技術特點是其他技術方法所無法比擬的。

2010年，美國的硬X射線自由電子激光裝置LCLS (Linac Coherent Light Source)正式投入使用。2010年9月，范海福以“迎接硬X射線自由電子激光”為題，在中國科學院物理研究所的“戰略咨詢委員會”上作報告。他指出，硬X射線激光的出現，將使在20世紀發展起來的、對人類社會產生了巨大影響的“X光科技”發生根本性的變革。我國應該在以硬X射線激光為光源的X光科技方面有所作為，而且就物理所已有的條件，完全有可能讓分析方法先行。2010年10月，物理所范海福等8位院士聯名向中國科學院提交了一份有關硬X射線激光的項目建議書。2011年8月，在上海同步輻射光源召開的一個國際學術會議(Workshop on Science with Free Electron Lasers)上，范海福以“Diffraction phasing for nano-crystals and particles”為題作報告指出：(1)在硬X射線激光的相干衍射成像中，相位推演(phasing)仍然是一個關鍵的環節；(2)目前如果將使用的“oversampling phasing”和蛋白質晶體學中習用的方法聯合，會顯著地優于單獨使用二者之一。范海福明白，在他退出科研第一線之前，X射線激光相干衍射成像的數據分析方法研究可能還來不及獲得重大的成果。但是他堅信，一項有生命力的前瞻性研究，不愁沒有后來人；重大的科研成果，會偏愛那些踏實、認真、堅韌不拔的探索者。

(2)人工智能與結構解析

2021年，基于人工智能的結構預測工具AlphaFold2橫空出世，在無數人驚呼晶體學家的末日即將到來之際，范先生冷靜而又細致地回顧了結構預測的前世今生，進而非常有信心地跟我們談起他的看法：結構預測從來不是什么新興產物，19世紀60年代，晶體學家就開始使用預測的方法進行結構解析。該技術的進一步發展使得結構解析的門框降低，但并不意味著，結構解析領域已經可以離開實驗驗證和人為分析。相反，該技術的突破，將引領晶體結構解析工作往高通量、高精度、多構象方面發展，這就正好為晶體學家開啟了一扇新的大門。同時，范海福指出，預測從來不可能脫離實驗而單獨存在，特別是對于一些困難的案例，如超大復合物、長螺旋結構等，如何邁過這萬里長征的最后一步，仍然是當前重要的科學議題。在這一思路的引領下，范先生提出，可以將傳統的直接法方法以及雙空間迭代的框架與結構預測技術結合，為晶體結構解析方法開拓了新的思路。

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永不止步的斗士

2018年因為身體原因，范海福先生住進了養老院，盡管身體已經被各種疾病折磨得千瘡百孔，但我們從來沒有在他那里感受到一丁點的負面情緒。他依然堅持每天查閱大量的學術資料，依然堅持逐字逐句地幫學生修改論文，而他最開心的事情，就是跟學生電話連線：從當前的研究工作，聊到最前沿的AI技術，再聊到他當年坎坷的科研經歷。他對學術未來的高瞻遠矚、對科研工作的嚴格認真、對當前困難的積極樂觀，感染著每一位后來者。

物理所考慮到范先生年事已高，多次嘗試為其做一期專題節目。范先生每次都拒絕了，理由很簡單：“還沒到那個時候。”每年物理所組織領導去養老院探望范先生，他聊得最多的仍然是當前的研究工作和未來的發展趨勢，似乎從來沒覺得自己有退居二線的一天。然而，新冠疫情的突然襲來，讓范先生的健康急劇惡化，但他在ICU給我的最后一通電話，仍然帶著不甘與遺憾：

“……如果這一次，我還能挺過去，希望跟大家一起繼續做點事，我們這幾年的合作是愉快的，未來也還有很多事情可以一起做，現在撒手，我是不甘心的；如果不能，那請你替我感謝所有幫助過我的人。”

盡管范先生最終還是離我們而去，但每當我陷入困境難以自拔，我總能想起范先生，仿佛仍能聽到他還在跟我笑談那段艱苦的歲月。然后，我就會覺得相比起來，這點困難又算得了什么呢？還是繼續干吧，方法總比困難多，再花點時間總能搞定的！

圖13 2018年教師節，作者與范海福先生留影

我在2008年作為博士生加入范先生研究團隊，2011年畢業后在中國科學院生物物理研究所工作，2017年在范先生的邀請下重新回到物理所，成為了團隊里唯一在職的工作人員，現為物理所軟物質實驗室的主任工程師。一直以來，范先生對我的指導與關愛無微不至，在科研上，范先生是嚴厲的老師，在傾囊相教的同時不允許我有一絲的馬虎與懈怠；在生活上，范先生是和藹可親的長輩，他高尚的品德和超群的人格魅力時刻感染著我(圖13)。而同為廣東人，我與范先生有更多的默契與共識，這讓我有機會根據他生前的口述和檔案室保留的材料整理出上述文章。此外，范先生的好友趙忠賢、古元新、翁羽翔等老師以及范先生的學生郝權、張濤、姚德強、李增茹等也根據各自的回憶提供了諸多素材，在此一并感謝。

參考文獻

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