Cell突破：CAR-T挑戰實體瘤，關鍵靶點浮出水面

CAR-T細胞療法在治療白血病和淋巴瘤等血癌方面取得了重大進展，但對抗實體瘤一直進展緩慢，主要原因有兩個：一是實體瘤腫瘤細胞往往沒有“統一”的靶點（抗原異質性），二是許多實體腫瘤都會受到密集的瘢痕組織網絡及阻斷T細胞的免疫抑制性細胞的保護。

3月30日，最新發表在Cell雜志上的一項突破性研究中，來自Memorial Sloan Kettering癌癥中心的一個科學家團隊揭示，uPAR靶向CAR-T細胞，能同時解決上述兩大難題，不僅能有效清除實體瘤細胞，還能清除uPAR 陽性成纖維細胞以及免疫抑制性髓系細胞。

共同領導該研究的Scott Lowe博士表示：“uPAR靶向CAR-T在實驗室中使多種類型的實體腫瘤縮小，包括肺癌、胰腺癌和卵巢癌——在某些實驗中甚至還清除了轉移病灶。”

uPAR（urokinase plasminogen activator receptor）是一種存在于細胞表面的蛋白質。在健康組織中，只有極少數細胞在其表面存在uPAR；它主要存在于髓系免疫細胞中，并有助于與傷口愈合相關的過程。

先前，科學家們已經發現，uPAR在衰老且促纖維化的細胞中表達水平升高，并且證明了靶向uPAR 的CAR-T細胞能夠安全地逆轉小鼠的纖維化。

而最新發表的這項研究發現，uPAR 在富含 TP53 和 RAS 通路突變的實體腫瘤中廣泛表達（在研究人員所分析的 14 種人類癌癥類型中，有 12 種uPAR表達升高，其中卵巢癌、胰腺癌、結腸癌、肺癌和腦癌中的 uPAR 水平尤其高）。此外，腫瘤被由具有衰老特質的uPAR陽性基質細胞組成的微環境“保護”著。也就是說，在癌癥情況下（身體正常的傷口愈合機制會被癌細胞所利用），腫瘤細胞以及為腫瘤提供支持的纖維化“微環境”中的細胞都會產生更多的uPAR。

該團隊在一系列臨床前實驗中測試了uPAR CAR-T的有效性。總體而言，uPAR CAR-T在對抗癌癥方面顯示出顯著的效力（多種癌癥模型），同時對其他健康組織和細胞的影響較小。其中，在一種卵巢癌小鼠模型中，uPAR CAR-T 細胞能夠清除轉移病灶，從而實現持久緩解。而且，那些腫瘤已被清除的小鼠在研究人員后來嘗試再次引入癌癥時，也能夠抵抗新腫瘤的形成，這表明這些 CAR-T 細胞仍然保持著活性。此外，研究證實，uPAR CAR-T聯合化療能產生更好的治療效果。

來源：Cell

綜合來看，這些結果表明，uPAR 有望成為了一個適用于廣泛情況的 CAR-T細胞療法靶點，克服實體腫瘤治療中的主要障礙。

“重要的是，uPAR CAR-T細胞能夠從多個角度攻擊腫瘤。uPAR CAR-T不僅靶向腫瘤細胞表面的uPAR，同時靶向在腫瘤支持性微環境中表達uPAR的成纖維細胞和髓系細胞。這一點是獨一無二的。”共同領導該研究的Michel Sadelain博士說道。

研究人員認為，靶向uPAR 在治療癌癥之外的其他疾病方面也具有應用前景。“我們在腫瘤周圍所見到的那些細胞和組織，在其他纖維化、退行性和炎癥性疾病中也同樣起著重要作用。”Lowe博士說道。

參考資料：

[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00269-2

[2]https://www.mskcc.org/news/cell-surface-protein-upar-may-hold-key-to-targeting-solid-tumors-with-car-cell-therapy

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