Immunity：位置決定命運！KLF2和KLF3通過引導T細胞駐留和遷移來調控T細胞耗竭

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在慢性病毒感染過程中，CD8+ 耗竭前體 T（Tpro）細胞會分化成兩種主要亞型——細胞毒性效應樣耗竭 T（Teff）細胞、終末耗竭 T（Texh）細胞，前者具有遷移能力，類似于效應 T 細胞，后者則會駐留在感染組織中，功能嚴重受損。然而，細胞定位如何影響耗竭 T 細胞的命運，目前尚不完全清楚。

2026 年 3 月 27 日，美國西北大學Weiguo Cui團隊在 Cell 子刊Immunity上發表了題為： Krüppel-like factors 2 and 3 regulate T cell exhaustion by directing T cell residency and migration 的研究論文。

該研究 闡明了KLF2和KLF3構成的一個核心調控回路，它通過控制 T 細胞的遷移能力與組織駐留，最終決定了其在慢性感染中的耗竭命運。

在慢性病毒感染期間，CD8+ 耗竭前體 T（Tpro）細胞可分化為具有遷移能力的細胞毒性效應樣耗竭 T（Teff）細胞，或者分化為駐留在組織實質中的終末耗竭 T（Texh）細胞。

在這項最新研究中，研究團隊探討了細胞定位如何影響耗竭 T 細胞的命運。研究團隊發現，KLF2是遷移程序的啟動者，它促進了遷移相關基因的表達和染色質可及性，便于激活。而其同源因子KLF3則是駐留程序的啟動者，他限制了遷移相關程序，讓細胞傾向于留在組織局部。

研究團隊進一步證明了位置決定命運，如果將 T 細胞強行驅離組織環境，會改變其分化軌跡，使其更傾向于變成遷移型 Teff 細胞，而不是駐留型 Texh 細胞，這強有力地說明了細胞所處的微環境能主動“指導”其命運選擇。

從機制上來說，KLF2 和 KLF3 形成了一個相互制約的反饋回路：KLF2 能夠誘導 KLF3 的表達；但 KLF3 一旦被誘導出來，就會反過來抑制 KLF2 基因轉錄并競爭結合共享的染色質結合位點。這種“你進我退”的制衡關系，精細地調控著細胞的遷移與駐留狀態。

該研究的核心發現：

• 細胞定位積極塑造效應 T 細胞與耗竭 T 細胞的分化；

• KLF2 在慢性感染期間促進遷移和效應分化；

• KLF3 抑制遷移并促進組織駐留的終末耗竭 T 細胞形成；

• KLF2-KLF3 相互作用回路平衡效應細胞和耗竭細胞的命運決定。

這項研究闡明了 KLF2 和 KLF3 構成的一個核心調控回路，它通過控制 T 細胞的遷移能力與組織駐留，最終決定了其在慢性感染中的耗竭命運。這不僅深化了我們對免疫應答機制的理解，也為開發新的免疫療法（例如，通過干預這一回路來逆轉 T 細胞的終末耗竭，以治療慢性感染或癌癥）提供了潛在新靶點。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00091-9