Mol?Ther丨乳酸微環境的“克星”：TRIM33如何同時遏制腫瘤與病毒？

腫瘤微環境（TME）由癌細胞異常代謝塑造，大量乳酸堆積引發的酸中毒不僅是Warburg效應的標志，更將乳酸從單純的“代謝廢料”轉化為驅動腫瘤生長、免疫逃逸及耐藥的關鍵信號分子，其水平高低直接關聯臨床預后。盡管針對乳酸脫氫酶（LDH）或單羧酸轉運體（MCT）的抑制劑在聯合治療中展現出潛力，且EBV作為首個被發現的致瘤病毒廣泛涉及彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）與鼻咽癌（NPC）等惡性腫瘤，但宿主如何感知乳酸壓力以協同調控腫瘤代謝與病毒命運仍是未解之謎；加之當前淋巴瘤等EBV相關惡性腫瘤的診斷高度依賴侵入性活檢，亟需開發能實時反映TME動態的血漿生物標志物，以突破現有診療瓶頸。

近日，復旦大學基礎醫學院醫學分子病毒學教育部/國家衛健委/醫科院/上海市重大傳染病和生物安全研究院/啟東復旦醫學創新研究院蔡啟良研究團隊在期刊Molecular Therapy發表題為：Lactate-inducedmiR-7-5p/TRIM33 reprograms metabolic flux to suppress tumor growth and viral reactivation的研究論文。研究團隊鎖定miR-7-5p為DLBCL和NPC患者血漿中極具診斷潛力的乳酸響應型分子，其機制直指關鍵靶點——兼具代謝調控與病毒防御功能的E3連接酶TRIM33。研究發現，TRIM33是調控宿主代謝與病毒周期的“總開關”，一旦敲低不僅會加速腫瘤生長、誘發EBV病毒再激活，更會導致腫瘤對乳酸轉運體抑制劑產生耐藥性，這一發現不僅為非侵入性液體活檢提供了新標志物，更揭示了通過同步干預宿主代謝與病毒生命周期來雙重打擊EBV相關癌癥的創新策略。

研究團隊首先在DLBCL和NPC隊列中鎖定了一組敏銳的“乳酸響應型”miRNA特征，其中miR-7-5p隨乳酸壓力升高而顯著“沉默”，其血漿水平與體內乳酸濃度呈精準負相關，成為無需侵入性活檢即可實時監測腫瘤代謝應激的理想標志物；機制上，miR-7-5p本是E3連接酶TRIM33的“剎車片”，而在高乳酸微環境中，miR-7-5p的下調解除了對TRIM33的抑制，使其表達回升并啟動抗腫瘤與抗病毒的雙重防御。體內實驗更證實，一旦miR-7-5p異常過表達或TRIM33缺失，將導致小鼠腫瘤負荷增加、生存期縮短及全身代謝紊亂，而恢復TRIM33則能逆轉這一促癌進程，確立了“乳酸-miR-7-5p-TRIM33”軸在調控腫瘤命運中的核心地位。

研究團隊借助靶向代謝組學解析與U-13C標記葡萄糖示蹤檢測代謝物標記豐度，揭示TRIM33實為B細胞代謝的“總指揮”，它能將碳流從助推腫瘤瘋長的糖酵解扳道至三羧酸循環（TCA），從根本上遏制腫瘤的惡性代謝方式；更有趣的是，通過轉錄組與ChIP-seq深度挖掘，團隊發現TRIM33能感知乳酸信號并直接“激活”單羧酸轉運體SLC16A1（MCT1），不僅重塑了細胞的乳酸吞吐能力，也精準解釋了為何一旦TRIM33“罷工”，腫瘤便能繞過封鎖，對乳酸轉運抑制劑產生頑固耐藥性。

在病毒調控層面，TRIM33扮演了EBV病毒的“鎮靜劑”角色：它通過結合病毒基因組，促進潛伏期基因（如EBNA1）表達并抑制裂解期基因（如BZLF1）激活，從而阻止病毒從潛伏狀態轉向裂解復制狀態。這一發現不僅確立了“乳酸-miR-7-5p-TRIM33”軸作為EBV相關癌癥的新型診斷標志物，更揭示了TRIM33是乳酸轉運抑制劑發揮療效的必要前提，為通過同步干預宿主代謝與病毒潛伏來攻克難治性腫瘤提供了雙重靶向策略。

綜上所述，該研究不僅證實了循環miR-7-5p作為一種非侵入性生物標志物的價值，更揭示了TRIM33是調控乳酸應激、代謝重塑與病毒生命周期的核心樞紐。這一發現為開發針對“代謝-病毒”的雙重靶向治療策略提供了全新的理論依據。

復旦大學基礎醫學院王玉燕副教授，江西腫瘤醫院公共衛生科張黎明科長，上海第一人民醫院血液科童茵教授和上海腫瘤醫院腫瘤科張群嶺教授為論文的共同通訊作者；復旦大學基礎醫學院病原生物學系博士生徐逸菲、博士生閔雪花、碩士生張子晗、張玉林博后，博士生陳小亭為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.02.034

制版人：十一

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