結直腸癌治療新靶點：ACADS通過調控線粒體DNA甲基化激活抗腫瘤免疫

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球高發的惡性腫瘤。目前，以手術、放化療及聯合治療為主的傳統策略對轉移性患者療效有限，而新興的免疫療法也僅能使少數患者獲益。因此，探索新的治療靶點，改善患者預后，已成為領域內亟待解決的關鍵問題。CRC的發生發展涉及基因突變累積、代謝重編程、表觀遺傳改變及腫瘤微環境重塑等多個層面。其中，代謝重編程作為實體腫瘤的重要特征以及病理基礎，在疾病預后判斷及靶向藥物開發方面均展現出巨大潛力。近年來，結腸癌的脂質代謝重編程備受關注。然而，作為多種脂質的合成骨架，脂肪酸的代謝重塑在CRC進展中的作用和機制尚未完全闡明。

近日，陸軍軍醫大學繆洪明教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發表題為Short-chain acyl-CoA dehydrogenase initiates mtDNA demethylation and leakage to fuel antitumor immunity in colorectal cancer的研究成果。該研究發現，結腸癌細胞中的短鏈酰基輔酶A脫氫酶（ACADS）可通過線粒體DNMT1（mito-DNMT1）調控mtDNA甲基化及遺漏，最終調節cGAS-STING通路依賴的腫瘤免疫微環境和CRC進展。

研究團隊首先通過分析多組轉錄組測序數據，結合臨床信息，篩選出與CRC脂肪酸重編程密切相關的關鍵酶——ACADS。隨后，在免疫健全小鼠、裸鼠及條件性敲除鼠中構建多種CRC模型，結合單細胞測序、多重免疫熒光及流式細胞術等技術，證實ACADS通過重塑腫瘤免疫微環境發揮抑瘤功能。

為進一步明確機制，團隊通過測序及細胞、動物水平的干預實驗，揭示mtDNA介導的cGAS-STING信號通路是ACADS發揮抑瘤作用的關鍵環節。深入排查后發現，ACADS缺失導致的mtDNA遺漏減少，與mtDNA的修飾密切相關。

借助質譜分析、免疫共沉淀及超分辨顯微鏡等技術，研究證實ACADS與mito-DNMT1存在相互作用，并影響mtDNA的甲基化水平。干預mito-DNMT1的表達，可重現ACADS相關的表型，進一步驗證了該調控軸的關鍵作用。

為驗證ACADS/mito-DNMT1/cGAS-STING信號通路的臨床相關性，團隊收集了77例結直腸癌患者樣本進行分析，結果顯示該信號通路與CRC的惡性進展密切相關。最后，團隊通過虛擬篩選鑒定出金絲桃素（Hypericin）作為ACADS的激活劑。功能實驗表明，金絲桃素發揮抑瘤作用具有ACADS依賴性，進一步證實了ACADS作為潛在治療靶點的可行性。

綜上所述，該研究揭示了結腸癌脂代謝重塑相關的酶分子ACADS，闡明了ACADS調控mtDNA甲基化和遺漏的創新機制，并篩選出靶向激活ACADS的天然小分子化合物金絲桃素。這一發現為基于ACADS的結直腸癌靶向治療策略提供了有力的理論依據和潛在的候選藥物，具有重要的科學意義與臨床前景。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02675-8

制版人：十一

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