一滴逆轉(zhuǎn)小鼠眼癌，中國(guó)團(tuán)隊(duì)用豬精液做眼藥水，無(wú)創(chuàng)穿透眼底屏障

本文是專業(yè)學(xué)術(shù)論文解讀，不做醫(yī)療建議。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）是兒童最常見(jiàn)的眼內(nèi)惡性腫瘤，在大多數(shù)患者中，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤僅限于眼部，通過(guò)早期檢測(cè)和可用治療，該癌癥的治愈率超過(guò) 95%。但如果該疾病未得到及時(shí)治療，它可能擴(kuò)散到身體的其他部位，此時(shí)會(huì)很難治療。

目前主要治療方式包括玻璃體內(nèi)注射、放射治療、冷凍治療和全身化療，通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的眼部結(jié)構(gòu)損傷和全身毒性。此外，有眼外擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)的患者通常需要進(jìn)行眼球摘除術(shù)，從而導(dǎo)致永久性視力喪失。

醫(yī)學(xué)界一直渴望開發(fā)一種無(wú)創(chuàng)治療，不用打針、不用手術(shù)，滴眼藥水就能把藥送到眼底。但眼睛有天然的防護(hù)屏障，包括角膜上皮、血視網(wǎng)膜屏障等，常規(guī)眼藥水 99% 無(wú)法穿透，藥物根本到不了眼底病灶。

2025 年發(fā)表的多篇綜述文章指出，非侵入性（主要是局部眼藥水）眼底藥物遞送面臨巨大挑戰(zhàn)：滲透率低（通常<5%）、屏障機(jī)制復(fù)雜、安全性問(wèn)題、機(jī)制爭(zhēng)議等。

圖 | 藥物在遞送過(guò)程中面臨多種挑戰(zhàn)（來(lái)源：參考鏈接[2]）

近日，來(lái)自沈陽(yáng)藥科大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在 Science Advances 發(fā)表研究成果，他們證明，利用從豬精液中提取的外泌體搭載抗癌藥物，可以眼藥水形式滴進(jìn)眼睛，穿過(guò)層層眼部屏障，直達(dá)視網(wǎng)膜深處。在小鼠 RB 模型中，這種眼藥水不僅顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，還完美保住了視網(wǎng)膜功能，讓小鼠的視力電生理測(cè)試幾乎恢復(fù)正常。

外泌體是細(xì)胞分泌的納米級(jí) “小泡”，由于其良好的生物相容性、低免疫原性以及穿越生物屏障的能力，已成為極具前景的藥物遞送候選者。

在精子向卵子長(zhǎng)途跋涉的遷移過(guò)程中，精液中的外泌體扮演著至關(guān)重要的角色。它們不僅能釋放免疫抑制因子為精子披上“隱形斗篷”，避免遭到女性生殖道免疫系統(tǒng)的清除；還能利用表面攜帶的特定功能蛋白，短暫地打開生殖道上皮細(xì)胞間的緊密連接，協(xié)助精子順利突破黏液與細(xì)胞等物理屏障。此外，外泌體在沿途會(huì)不斷與精子融合，為其補(bǔ)充關(guān)鍵的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和抗氧化物，在抵御氧化損傷的同時(shí)，促使精子發(fā)育成熟、獲得運(yùn)動(dòng)能力并最終完成受精所需的“獲能”。

也正是這一特性，讓團(tuán)隊(duì)不禁思考，這些顆粒是否也能穿過(guò)眼部的屏障。

他們從杜洛克豬精液中提取了外泌體，并在外泌體內(nèi)部裝載了一種特殊的“納米酶系統(tǒng)”，包含碳點(diǎn)、二氧化錳和葡萄糖氧化酶，做成了FA-SEVs@CMG 眼藥水

為了提高靶向選擇性，研究人員在精液外泌體表面修飾了葉酸分子，因?yàn)橐暰W(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的癌細(xì)胞表面有大量葉酸受體，這能讓外泌體只識(shí)別癌細(xì)胞，不傷正常眼細(xì)胞，避免誤傷，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向。

（來(lái)源：上述論文）

為了驗(yàn)證 FA-SEVs@CMG 眼藥水的有效性和安全性。研究人員做了大量實(shí)驗(yàn)，從體外細(xì)胞小鼠、兔子模型

在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段，研究人員分別將藥物作用于正常眼細(xì)胞和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞。結(jié)果顯示，即便在較高濃度下，角膜細(xì)胞、視網(wǎng)膜細(xì)胞、晶狀體細(xì)胞等正常組織依然保持高度活性，存活率超過(guò) 85%，說(shuō)明藥物對(duì)眼睛本身非常安全。而面對(duì)癌細(xì)胞時(shí)，藥物展現(xiàn)出強(qiáng)大的殺傷能力，抑制率達(dá)到 82.7%，遠(yuǎn)優(yōu)于單純藥物和普通載體組。

通過(guò)熒光標(biāo)記追蹤可以清晰看到，帶有葉酸“導(dǎo)航”的藥物大量聚集在癌細(xì)胞內(nèi)部，而在正常細(xì)胞中分布極少，靶向效果直觀可見(jiàn)。進(jìn)一步機(jī)制檢測(cè)證實(shí)，藥物進(jìn)入癌細(xì)胞后，迅速消耗葡萄糖使其“斷糧”，同時(shí)清除癌細(xì)胞的抗氧化防御，引發(fā)劇烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終觸發(fā)鐵死亡通路，讓癌細(xì)胞走向不可逆的死亡，而不會(huì)引起正常組織的損傷。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還采用離體豬角膜模型，模擬人眼的真實(shí)屏障結(jié)構(gòu)，測(cè)試了FA-SEVs@CMG 的穿透效率。數(shù)據(jù)顯示，普通藥物 10 小時(shí)內(nèi)的角膜穿透率僅有 2% 左右，普通外泌體載體也僅有不到 6%，而這款新型滴眼劑的穿透率達(dá)到 14%，是普通藥物的 7 倍、普通外泌體載體的 2.4 倍，并且在 6 小時(shí)左右就能達(dá)到濃度峰值

在活體動(dòng)物安全性實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)選用兔子，連續(xù)多天進(jìn)行滴眼處理。觀察發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物眼表沒(méi)有出現(xiàn)紅腫、炎癥、分泌物增多等異常現(xiàn)象，角膜保持透明，視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)完整，沒(méi)有出現(xiàn)明顯的細(xì)胞凋亡或組織損傷，體內(nèi)肝腎功能指標(biāo)也均在正常范圍，證明長(zhǎng)期局部用藥不會(huì)帶來(lái)明顯的全身或局部毒性。

最后，研究人員在眼癌小鼠模型上進(jìn)行了測(cè)試。30 天后，腫瘤體積縮小 60% 以上，生長(zhǎng)完全受抑，視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)完整、功能正常而那些使用含有納米酶系統(tǒng)成分但未包裹在外泌體中的滴眼液的對(duì)照組小鼠，腫瘤則繼續(xù)生長(zhǎng)，并擴(kuò)散到眼睛的其他部位。

圖 | FA-SEVs@CMG 在 RB 小鼠體內(nèi)的藥效學(xué)研究（來(lái)源：上述論文）

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A-SEVs@CMG 能滲透到眼底的機(jī)制在于，豬精液外泌體表面天然富含的 EGF 樣蛋白，可作為關(guān)鍵信號(hào)分子，直接激活角膜上皮屏障細(xì)胞表面的 EGFR 受體，進(jìn)而啟動(dòng)下游一系列信號(hào)激活，促使細(xì)胞骨架發(fā)生適度收縮，使得構(gòu)成眼部屏障的緊密連接蛋白出現(xiàn)暫時(shí)性、可控性解聚與重排，在不損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)的前提下為藥物打開通道。最關(guān)鍵的是，該通道會(huì)在 23 小時(shí)內(nèi)自動(dòng)恢復(fù)，完全可逆。

澳大利亞阿德萊德大學(xué)研究藥物輸送和納米醫(yī)學(xué)的研究員 Chunxia Zhao表示，這項(xiàng)技術(shù)可以改善藥物穿過(guò)其他類似難以突破的屏障，例如血腦屏障，用于治療包括阿爾茨海默病在內(nèi)的疾病，或黏膜屏障的輸送。但她表示，另一個(gè)未知數(shù)是，開發(fā)這種液滴所需的復(fù)雜系統(tǒng)是否可以大規(guī)模生產(chǎn)。

澳大利亞墨爾本貝克心臟與糖尿病研究所的生物醫(yī)學(xué)和分子蛋白質(zhì)組學(xué)研究員 David Greening（大衛(wèi)·格林寧）表示，滴眼液形式的藥物比眼內(nèi)注射藥物的侵入性更小。但他指出，這項(xiàng)研究目前只是概念驗(yàn)證，還需要進(jìn)行人體試驗(yàn)。

研究團(tuán)隊(duì)在論文中指出，這種基于豬精液外泌體的眼部遞藥系統(tǒng)具有很強(qiáng)的通用性，未來(lái)不僅可用于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，還計(jì)劃研究其在威脅視力的視網(wǎng)膜病變中的更廣泛治療潛力，包括新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變。

1.https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw7275

2.Lin, X., Zhou, Y., Lv, K., Wu, W., & Chen, C. (2025). Nanomedicine-Based Ophthalmic Drug Delivery Systems for the Treatment of Ocular Diseases. International journal of nanomedicine, 20, 9221–9249. https://doi.org/10.2147/IJN.S532074

3.Ye, Y., Zhang, Y., Zhao, P., Shen, Y., Hu, P., Wang, L. and Long, D. (2025), Delivery Routes of Topical Eyedrops Reaching the Posterior Segment of the Eye-Recent Advances. Chem. Eur. J., 31: e02324. https://doi.org/10.1002/chem.20250232

排版：胡莉花

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