Clin Cancer Res｜楊恩策/李曉/李浩/楊帆團隊揭示ERVK18關聯免疫激活微環境并指示小細胞肺癌免疫治療獲益

小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一類具有高度侵襲性和快速進展特征的肺癌亞型。盡管近年來以免疫檢查點抑制劑聯合化療已成為廣泛期SCLC的一線治療標準，但臨床獲益人群有限，仍有相當比例患者對免疫治療反應不佳。因此，如何識別具有免疫治療敏感性的患者亞群，成為當前SCLC研究領域的重要問題。既往研究中，PD-L1表達及腫瘤突變負荷等經典指標在SCLC中的預測價值并不穩定【1】，提示仍需尋找更具生物學意義且臨床可行的新型標志物。既往研究發現人類內源性逆轉錄病毒（human endogenous retrovirus, HERV）家族HERV-K（HML-2）包膜蛋白可作為腫瘤新抗原并在SCLC中顯著激活，提示其作為可能生物標志物的潛力。這些內源性逆轉錄病毒來源于遠古病毒感染事件，其序列整合于人類基因組中，占據約8%的基因組空間。盡管絕大多數HERV序列在進化過程中已失去活性，但部分元件在腫瘤中可發生轉錄激活，并通過“病毒擬態”等機制參與調控腫瘤免疫反應【2】。然而，HERV-K（HML-2）是否參與塑造SCLC的腫瘤免疫微環境，并進一步影響免疫治療療效，仍有待系統研究。

近日，北京大學基礎醫學院楊恩策研究員團隊聯合北京大學人民醫院楊帆教授、李曉副教授、李浩副教授團隊在國際腫瘤學期刊Clinical Cancer Research發表了題為Locus-specific human endogenous retrovirus ERVK18 expression indicated an inflamed microenvironment and favorable immunotherapy outcome in small cell lung cancer的研究論文，解析了人類內源性逆轉錄病毒在SCLC中的表達特征及其免疫學意義，提出HERV-K（HML-2）家族中的位點特異性轉錄本ERVK18可作為反映腫瘤免疫微環境狀態并預測SCLC免疫治療獲益的重要生物標志物。

作者首先在IMpower133隊列及自建隊列中評估了HERV-K（HML-2）亞家族的表達譜，結果顯示，相較于非小細胞肺癌，該亞家族在SCLC中整體表達水平顯著升高。然而進一步的位點特異性分析提示，不同HERV-K（HML-2）位點之間存在顯著功能異質性，其中ERVK18在所有檢測到的轉錄本中與免疫相關特征呈現最強相關性。

在此基礎上，研究通過轉錄組差異分析發現，ERVK18高表達SCLC顯著富集多種免疫相關通路，包括淋巴細胞介導免疫反應、細胞因子信號以及抗原呈遞相關過程。同時，ERVK18表達水平與干擾素γ信號呈高度正相關，并伴隨主要組織相容性復合體（MHC）相關分子的上調。進一步結合多種免疫浸潤分析方法，作者觀察到ERVK18高表達腫瘤中CD8? T細胞及細胞毒性淋巴細胞顯著增加，提示ERVK18代表了免疫激活的腫瘤微環境特征。

為驗證上述發現，研究團隊結合RNA原位雜交（RNA-FISH）、多重免疫組化及單細胞原位空間蛋白組學（Phenocycler-Fusion, PCF）技術，進一步檢測了SCLC中的ERVK18表達并表征了SCLC腫瘤微環境。結果顯示，在ERVK18高表達腫瘤中，T細胞不僅數量增加，而且與腫瘤細胞之間的空間距離更為接近，同時伴隨GZMB等細胞毒分子的表達升高，以及抗原呈遞相關蛋白的上調。這些結果從空間維度進一步證實了ERVK18所標志的免疫激活狀態。

在臨床意義方面，作者基于IMpower133隊列對ERVK18的預后及預測價值進行了系統評估。結果表明，在接受了阿替利珠單抗聯合卡鉑、依托泊苷治療的患者中，ERVK18高表達患者總生存期顯著延長，并在多變量Cox回歸中表現為獨立保護因素。更為重要的是，在ERVK18高表達亞組中，接收了免疫治療聯合化療的患者相比單純接受聯合化療患者具有顯著總生存期獲益，而在ERVK18低表達人群中這一差異并不顯著，提示ERVK18不僅具有預后價值，同時具備預測免疫治療反應的能力。

此外，研究還探討了ERVK18與傳統SCLC分子分型之間的關系。盡管ERVK18高表達在SCLC-I炎癥亞型中富集，但相當比例ERVK18高表達腫瘤并不屬于該亞型，尤其是在傳統認為“免疫冷”的SCLC-A亞型中，ERVK18仍可識別出潛在免疫治療獲益人群，提示其有望作為現有分型體系的重要補充指標。

綜上，該研究多組學分析揭示了ERVK18在SCLC中的腫瘤免疫學意義，提出其作為反映免疫激活微環境并預測免疫治療獲益的關鍵標志物，為SCLC精準免疫治療提供了新的分子依據，同時也為內源性逆轉錄病毒在腫瘤免疫中的功能研究提供了新的視角。

制版人：十一

參考文獻

[1] Marabelle A, Fakih M, Lopez J, Shah M, Shapira-Frommer R, Nakagawa K, et al., Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. The Lancet Oncology, 2020; 21:1353-1365.

[2] Ca?adas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL, et al., Tumor innate immunity primed by specific interferon-stimulated endogenous retroviruses. Nature Medicine, 2018; 24:1143-1150.

https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-25-3302/775127/Locus-specific-human-endogenous-retrovirus-ERVK18

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