ACS Cent Sci |?史俊峰團隊開發“自組裝多肽”模擬脂聯素多聚體的NAFLD治療新策略

非酒精性脂肪肝病 （ NAFLD ）是全球最常見的慢性肝臟疾病，其特征是在非大量飲酒情況下的肝臟脂肪異常沉積。隨著代謝綜合征、肥胖、胰島素抵抗和 2 型糖尿病發病率持續上升， NAFLD 的患病人群正迅速擴大，已成為重要的公共健康問題。更為嚴重的是， NAFLD 可進一步發展為非酒精性脂肪肝炎（ NASH ），甚至肝硬化、肝癌。然而，目前針對 NAFLD/NASH 的有效治療手段有限，亟需開發新治療策略。

脂聯素 （ Adiponectin ） 作為一種脂肪因子，在調節葡萄糖和脂質代謝中發揮關鍵作用，主要通過其受體 AdipoR1 激活下游 AMPK 以及 PPAR- α信號通路發揮抗炎、抗纖維化和胰島素增敏的作用。大量臨床和臨床前研究表明， 低循環脂聯素水平與 NAFLD 和 NASH 的發病和嚴重程度有著密切關聯 【 1, 2】 ， 而通過飲食或藥物干預恢復脂聯素水平可以減緩疾病進展 【 3】 。因此，脂聯素被認為是治療 NAFLD 和 NASH 有潛力的候選藥物。值得注意的是，脂聯素在體內以 不同寡聚體形式 存在——低分子量、中分子量和高分子量（ LMW 、 MMW 和 HMW ）， 其中 HMW 形式 表現出最高的生物活性 ，且與 NAFLD 和 NASH 關聯更強 【 4】 。盡管此前已經開發了多種基于脂聯素功能活性序列的肽類藥物，但通常存在 穩定性低 和 療效有限 等問題，其關鍵原因可能在于：傳統多肽類藥物難以模擬功能性脂聯素的多聚體結構的功能。

多肽酶促自組裝是指多肽在特定酶作用下發生構象或親疏水性變化，從而自發形成納米結構表現出顯著的多價效應 ， 增強靶向與結合能力 。 然而，利用這種組裝體來模擬蛋白多聚體的研究仍較有限 。近期，湖南大學 史俊峰 團隊在 Acs Central Science 雜志上發表了題為 Enzyme-Activated Self-Assembling Peptides Mimicking Adiponectin Multimers for Nonalcoholic Fatty Liver Disease Therapy 的研究文章，從多肽酶響應自組裝（ EISA ）的多價效應中獲得靈感，開發出了一種能夠在結構和功能上模仿HMW脂聯素的酶激活多肽自組裝藥物，增強穩定性，并在體內外均具表現出一定的降脂活性。該研究為利用超分子多肽藥物治療代謝性疾病提供了新的設計思路。

首先，設計并合成了兩種堿性磷酸酶（ ALP ）響應型自組裝肽（ 1P 和 2P ），該肽序列源自脂聯素保守的 15 個氨基酸活性核心片段（ 148 GKFHCNIPGLYYFAY 162 ），并引入磷酸化修飾位點，不僅可以作為藥物活性的“激活開關”，還能觸發原位自組裝形成多價的自組裝體結構。 MST 以及 Pull down 實驗證明 1P 和 2P 具有與脂聯素受體 1 （ AdipoR1 ）的中等結合親和力。在 NAFLD 病變肝臟微環境中，異常高表達的 ALP 可特異性催化肽分子的去磷酸化反應，觸發肽鏈構象轉變并在肝臟原位自組裝形成納米纖維網絡，不僅增強了穩定性，還可模擬 HMW 脂聯素的空間構象，從而高效結合肝臟實質細胞表面的 AdipoR1 ，啟動下游 信號通路調控。

作者隨后在細胞和動物模型中驗證該多肽藥物的治療效果。在體外誘導的肝細胞脂肪變性模型中，該多肽可顯著抑制細胞內甘油三酯積累，降低活性氧（ ROS ）水平 以 及脂肪分化相關蛋白（ ADRP ）表達，有效改善肝細胞脂變表型。體內實驗采用高脂飲食（ HFD ）誘導的 NAFLD 小鼠模型，經注射給藥 1P 和 2P 肽制劑后，小鼠體重、空腹血糖及胰島素抵抗指數均顯著下降，肝臟組織 H & E 染色及油紅 O 染色結果顯示，肝臟脂肪變性程度明顯減輕，肝組織炎癥浸潤顯著減少；進一步檢測表明，其治療效果與臨床常用降糖調脂藥物利拉魯肽 （ Liraglutide ） 相當，且無明顯毒副作用。

該研究由湖南大學袁丹副教授、史俊峰教授擔任通訊作者，李增輝、段雙迪為共同第一作者。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.5c02405

制版人：十一

參考文獻

1. Zhang H, Niu Y, Gu H, et al. Low serum adiponectin is a predictor of progressing to nonalcoholic fatty liver disease. J . Clin . Lab . Anal . 2019;33(3 ):e 22709.

2. Wang Y, Lam KS, Chan L, et al. Post-translational modifications of the four conserved lysine residues within the collagenous domain of adiponectin are required for the formation of its high molecular weight oligomeric complex. J . Biol . Chem . 2006;281(24):16391-16400.

3. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature . 2003;423(6941):762-769.

4. Pajvani UB, Hawkins M, Combs TP, et al. Complex distribution, not absolute amount of adiponectin, correlates with thiazolidinedione-mediated improvement in insulin sensitivity. J . Biol . Chem . 2004;279(13):12152-12162.

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