PNAS | 浙江大學(xué)張坤團(tuán)隊(duì)揭示SP1在牛和人類胚胎基因組激活及早期發(fā)育中的物種特異性功能

生命的起始，源于一枚受精卵。這枚看似簡(jiǎn)單的細(xì)胞，在短短幾天內(nèi)，會(huì)經(jīng)歷一場(chǎng)翻天覆地的變化：胚胎基因組激活（EGA）。這個(gè)過(guò)程就像啟動(dòng)胚胎發(fā)育的“總開關(guān)”，標(biāo)志著生命藍(lán)圖從母源儲(chǔ)備轉(zhuǎn)向胚胎自身的遺傳指令。然而，這個(gè)“開關(guān)”在不同物種中的啟動(dòng)時(shí)間和方式各有不同，其背后的精細(xì)調(diào)控機(jī)制一直是發(fā)育生物學(xué)的核心謎題。特別是，在如牛和人類等大型哺乳動(dòng)物中，EGA的分子特征和關(guān)鍵調(diào)控因子尚待進(jìn)一步闡明。

近日，浙江大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院張坤課題組在PNAS發(fā)表題為《Species-specific roles of SP1 in bovine and human embryonic genome activation and early embryonic development》（SP1在牛和人類胚胎基因組激活及早期發(fā)育中的物種特異性作用）。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)前沿的單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，深入探究了牛和人類胚胎發(fā)育的早期事件。

研究首先描繪了牛胚胎發(fā)育早期的精細(xì)動(dòng)態(tài)圖譜。通過(guò)分析185個(gè)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組，研究人員發(fā)現(xiàn)，牛胚胎的“主波”EGA并非同時(shí)發(fā)生，而是在8細(xì)胞期的卵裂球中呈現(xiàn)異步啟動(dòng)。這種異質(zhì)性在16細(xì)胞期依然存在，這或許解釋了為何許多牛胚胎在發(fā)育早期容易停滯。與此同時(shí)，通過(guò)全面的蛋白質(zhì)組分析，研究者還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象：在EGA發(fā)生前后，蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化與轉(zhuǎn)錄本、翻譯本的變化并非同步，而是表現(xiàn)出明顯的延遲，暗示了胚胎發(fā)育過(guò)程中存在復(fù)雜的后調(diào)控機(jī)制。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)將目光鎖定在了一個(gè)名為SP1的轉(zhuǎn)錄因子。它在“次波”EGA階段被激活，其結(jié)合基序在“主波”EGA階段的開放染色質(zhì)中高度富集。為了弄清SP1的確切功能，研究者分別在牛和人類胚胎中進(jìn)行了基因敲低實(shí)驗(yàn)。結(jié)果令人驚訝：SP1缺失后，牛和人類的胚胎發(fā)育均會(huì)停滯在桑椹胚階段，無(wú)法進(jìn)一步形成囊胚，這表明SP1是跨物種保守的關(guān)鍵發(fā)育調(diào)控因子。然而，深層的機(jī)制卻展現(xiàn)出物種特異性。

在牛胚胎中，SP1并非EGA的必要“總開關(guān)”。其缺失對(duì)EGA的影響較小，但會(huì)嚴(yán)重?cái)_亂后續(xù)的譜系分化過(guò)程。通過(guò)CUT&Tag技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)SP1通過(guò)調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)，直接激活了包括OCT4、TEAD3等在內(nèi)的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)和滋養(yǎng)層早期譜系基因的表達(dá)，從而確保胚胎從桑椹胚向囊胚的正常過(guò)渡。而在人類胚胎中，SP1則扮演著截然不同的角色。SP1的缺失會(huì)嚴(yán)重?fù)p害人類胚胎的EGA過(guò)程。它直接靶向并激活一系列關(guān)鍵的EGA基因，如TPRX1/2、DUXA等，這些基因正是啟動(dòng)人類胚胎自身轉(zhuǎn)錄程序的關(guān)鍵。

該研究由浙江大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院張坤研究員牽頭，聯(lián)合中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院羅磊博士（共同通訊作者）和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院趙盼盼博士（共同通訊作者）等共同完成，浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院碩士研究生金豪（已畢業(yè)）和博士研究生肖列英（已畢業(yè)）為共同第一作者。

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